晝夜節(jié)律參與急性心肌梗死發(fā)生的機制及其對患者預后影響的研究進展

賴勇基，陳向輝

（暨南大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，廣州 510630）

提要：流行病學證據(jù)顯示急性心肌梗死的發(fā)生在清晨達到高峰，表現(xiàn)為晝夜節(jié)律性，可能是由內部節(jié)律因素和外界環(huán)境因素共同作用所致，但具體機制尚不明確。急性心肌梗死作為危重癥之一，其產生的不良預后給患者及家屬帶來重大的生活負擔。晝夜節(jié)律與急性心肌梗死預后的關系目前仍有爭議，兩者關系的探討有利于揭露晝夜節(jié)律對急性心肌梗死預后影響的重要性，同時可采取針對性措施來改善其不良預后。因此，本文從生物鐘系統(tǒng)和節(jié)律性調節(jié)因素兩個方面嘗試闡明晝夜節(jié)律參與急性心肌梗死發(fā)生的機制，另外探討晝夜節(jié)律對急性心肌梗死預后的影響，以期為急性心肌梗死的防治提供一個新的策略。

晝夜節(jié)律是一種廣泛存在于各種生物體內的調控機制，能夠節(jié)律性調控生物體的多種生命活動。在心血管系統(tǒng)方面，晝夜節(jié)律可以通過影響心血管系統(tǒng)生理學，導致血壓、心率、內皮功能和心排血量等生理參數(shù)發(fā)生變化［1］。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）、心律失常、心臟性猝死等不良心血管事件的發(fā)生率表現(xiàn)出特定的晝夜變化［2］。許多研究一致表明，AMI 的發(fā)生在一天中明顯不同，在清晨發(fā)病達到高峰［3-5］，提示晝夜節(jié)律與AMI的發(fā)生有關。而目前晝夜節(jié)律參與AMI 發(fā)生的機制尚不明確，可能與內部節(jié)律因素和外界環(huán)境因素相關，闡明其中的機制能為AMI 的防治提供一種新的策略。另外，晝夜節(jié)律對AMI 預后的影響目前尚有爭議，探討晝夜節(jié)律與AMI 預后的關系能為改善AMI 不良預后提出針對性措施。現(xiàn)就晝夜節(jié)律參與AMI 發(fā)生的機制及對其預后的影響予以綜述。

1 晝夜節(jié)律與生物鐘系統(tǒng)

以24 h 為周期的各種生物體生命活動的內在性節(jié)律稱晝夜節(jié)律。晝夜節(jié)律由節(jié)律輸入系統(tǒng)、節(jié)律中樞系統(tǒng)和節(jié)律輸出系統(tǒng)三部分組成，生物體節(jié)律中樞系統(tǒng)對節(jié)律輸入系統(tǒng)輸入的信息進行整合和分析，依靠節(jié)律輸出系統(tǒng)將處理后的信息遍布身體各個部分，達到與外界環(huán)境同步的目的。晝夜節(jié)律的調控位點在下丘腦前部的視交叉上核［6］，該區(qū)域為晝夜節(jié)律的起搏點，包含約2 萬個神經(jīng)元，對晝夜節(jié)律產生、維持和調控起重要作用，又稱中央生物鐘。存在于腎、肝、心、肺等組織的外周生物鐘調控各組織特異性功能相關的基因表達和維持晝夜節(jié)律。中央生物鐘和外周生物鐘協(xié)同作用下調控晝夜節(jié)律，產生節(jié)律性的生命活動以適應外界環(huán)境的變化。

在分子機制方面，晝夜節(jié)律的維持依賴于轉錄-翻譯反饋環(huán)路。主要的反饋環(huán)路由多個生物鐘基因組成，包括CLOCK、BMAL1、PER1、PER2、PER3、CKIE、CRY1、CRY2等［7］。另一條環(huán)路由核受體RORβ、RORα 和Rev-Erb-α 組成，起到微調主要環(huán)路的作用［8］。在晝夜期間內，CLOCK和BMAL1 形成異二聚體，與基因PER（包括PER1、PER2、PER3）和基因CRY（包括CRY1，CRY2）的相應位點結合到一起，從而激活靶基因轉錄［9］。PER 和CRY 系列蛋白累積到一定程度可轉移至核內，反過來抑制CLOCK/BMAL1 異二聚體的轉錄活性。另一方面，CLOCK/BMAL1異二聚體可誘導核受體RORα 或Rev-Erb-α 表達，進而激活或抑制BMAL1 的轉錄［10］。兩條反饋環(huán)路的相互作用使得生物節(jié)律基因表達調控維持在約24 h 的周期，即所謂的晝夜節(jié)律。

AMI 在清晨發(fā)病達到高峰，其發(fā)生的晝夜節(jié)律已得到眾多研究支持。出現(xiàn)晨起高峰，生物鐘基因起著不可或缺的作用。其中PER2 基因多態(tài)性可能與心肌梗死相關［11］，已有研究表明，在小鼠心肌缺血期間，PER2 具有心臟保護作用［12］，如控制脂肪酸代謝和提高氧氣利用率等。而PER2基因的突變與較短的晝夜節(jié)律周期有關［13］。在PER2基因突變的小鼠心臟中，脂肪分解大大減少，這可能加速代謝紊亂的發(fā)展，如動脈粥樣硬化，而這可能導致AMI 的發(fā)生。

2 晝夜節(jié)律參與急性心肌梗死發(fā)生的節(jié)律性調節(jié)

AMI 清晨發(fā)病高峰的表現(xiàn)是多個危險因素共同作用的結果，這些危險因素顯示出晝夜節(jié)律性，共同參與AMI的發(fā)生。

2.1 凝血、纖溶系統(tǒng)節(jié)律性調節(jié)

眾所周知，冠狀動脈內斑塊破裂、血小板聚集、凝血系統(tǒng)激活、血栓形成是AMI 病理的主要環(huán)節(jié)。凝血、纖溶系統(tǒng)節(jié)律性調節(jié)可能為AMI 清晨發(fā)病高峰的助力之一。晝夜間期內的血小板活化和纖維蛋白溶解的動態(tài)變化可能與早晨血栓閉塞風險增加有關。在纖溶系統(tǒng)節(jié)律性方面，Scheer 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，纖溶酶原激活物抑制劑-1 表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性，約在早上7 點最高，下午4 點最低。此外，纖溶酶原激活物抑制劑-1 的晝夜變化比運動或其他因素導致增加的可變性大8 倍，表明纖溶酶原激活物抑制劑-1的日變化不因任何生活方式而發(fā)生改變。Budkowska 等［15］研究得到了相似的結果，發(fā)現(xiàn)纖溶酶原激活物抑制劑-1的濃度在上午8 點最高，下午2 點最低，除此之外，組織纖溶酶原激活物的濃度在上午8 點達到最低，在下午2 點達到最高。纖溶酶原激活物抑制劑-1 和組織纖溶酶原激活物在清晨的濃度差別，凸顯出清晨纖溶活性受到抑制。而在凝血系統(tǒng)節(jié)律性方面，血小板聚集和纖維蛋白原表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性變化，均在清晨出現(xiàn)高峰。另外，血小板活化也受到晝夜節(jié)律系統(tǒng)的影響，血小板表面活化的糖蛋白（GP）IIb-IIIa（血小板聚集最終途徑的一部分）在早晨達到高峰［16］。血小板聚集性的增強和纖溶活性的抑制導致血液黏滯性增加，血液高凝狀態(tài)形成，早上血栓形成風險明顯增大，AMI 出現(xiàn)的幾率增加，這與觀察到的清晨發(fā)病高峰現(xiàn)象相一致。

2.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)律性調節(jié)

交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)組成的自主神經(jīng)系統(tǒng)在心血管系統(tǒng)中起到重要的調節(jié)作用，心血管疾病的發(fā)生與自主神經(jīng)系統(tǒng)關系密切。一般情況下，心臟交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)處于相對平衡狀態(tài)，當受到其他因素影響，兩者會出現(xiàn)動態(tài)變化。晝夜期間內，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的張力呈現(xiàn)節(jié)律性變化。Boudreau 等［17］研究發(fā)現(xiàn)與一天中其余時間相比，睡眠到醒來期間出現(xiàn)交感神經(jīng)激活的最大轉變。交感神經(jīng)的張力在清晨達到最大，而迷走神經(jīng)的張力在夜間最大。在清晨探討交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)相互作用時，早上交感神經(jīng)興奮后，迷走神經(jīng)的拮抗作用比夜間更強，這表明在早晨交感神經(jīng)興奮增強而迷走神經(jīng)受到抑制，去甲腎上腺素在神經(jīng)末梢釋放，作用于心臟的β受體，改變心肌細胞膜上離子通道的通透性，最終的結果表現(xiàn)為心肌收縮力增強，房室傳導時間縮短，心率增快，還有引起外周血管阻力增大，這些都加重了心血管系統(tǒng)的負擔，與之帶來的心血管事件發(fā)生率升高，而這可能是AMI 在清晨發(fā)病高峰的原因之一。

2.3 血壓節(jié)律性調節(jié)

人體內血壓呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性變化，夜間血壓降低，清晨覺醒后血壓升至高峰，傍晚達到第二高峰，即是“雙峰一谷”、晝高夜低的特點。越來越多的證據(jù)表明，血壓受到生物鐘系統(tǒng)的影響。Johnston 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，缺乏BMAL1 基因的大鼠會導致動脈血壓的整體降低，而血壓的晝夜節(jié)律仍然保持不變。通常情況下BMAL1 基因的表達在清晨出現(xiàn)高峰，這表明血壓節(jié)律性變化類似于生物鐘基因表達變化。另外，CRY1基因的變異似乎與動脈高血壓有關［19］。血壓晝夜變化與血壓調節(jié)活性物質的晝夜節(jié)律性變化有關。從睡眠到清醒的過渡期，下丘腦-垂體-腎上腺軸和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，引起血漿皮質醇、腎素、血管緊張素、醛固酮等活性物質明顯升高，這些活性物質協(xié)同作用于心血管系統(tǒng)，引起血壓的升高。清晨血壓的明顯波動以及各種血管收縮因子的作用導致管腔內壁壓力明顯增加，可能引起冠狀動脈內斑塊的破裂，進而形成血栓堵塞冠狀動脈，導致AMI 的發(fā)生。

2.4 其他因素節(jié)律性調節(jié)

由松果體分泌的內源性激素褪黑素，能產生心臟保護作用。在探討褪黑素作用機制時，發(fā)現(xiàn)褪黑素受體可能參與到心臟的保護作用，He 等［20］研究證明褪黑素受體RORα是抗缺血再灌注損傷的內源性保護受體，是保護心臟的重要介質，在預防缺血性心臟損傷中發(fā)揮重要作用。另外，褪黑素可通過減少心肌細胞凋亡來達到改善心臟功能的目的［21］。褪黑素的分泌呈節(jié)律性變化，可作為評估生物鐘節(jié)律的指標之一。褪黑素分泌在白天受到抑制，而在夜間分泌則明顯增多，約在02：00-04：00 褪黑素分泌達到高峰，然后分泌漸漸減少［22］。在睡眠到清醒期間，褪黑素分泌呈逐漸減少趨勢，且錯開分泌高峰，表明褪黑素對心臟保護作用減弱，而這可能是AMI 清晨發(fā)病高峰的原因之一。血漿三酰甘油濃度升高與心肌梗死風險增加有關。Yuan 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，年輕人和老年人空腹三酰甘油濃度表現(xiàn)出晝夜節(jié)律變化，兩組都在清晨達到高峰。三酰甘油在清晨的較高水平會促進血液的高凝狀態(tài)，降低纖溶度和引起內皮細胞功能障礙，進而可能導致AMI 出現(xiàn)。另外，有研究發(fā)現(xiàn)血漿內皮素-1 濃度在早晨升高，中午左右達到高峰［24］，而內皮素有損傷冠狀動脈、促進冠狀動脈痙攣的作用，這可能是觸發(fā)AMI 的危險因素之一。

3 晝夜節(jié)律對急性心肌梗死預后的影響

AMI 晝夜節(jié)律性表現(xiàn)為清晨發(fā)病高峰，那么清晨發(fā)病高峰是否會導致AMI 不良預后，這個問題目前尚沒有定論。Nakashima 等［25］對663 例接受PCI 治療的AMI 患者進行研究，發(fā)現(xiàn)在06：00 -11：59 期間發(fā)病的患者較其他時間段有更高的再發(fā)急性冠狀動脈綜合征、主要不良心血管事件的風險，清晨發(fā)病是再發(fā)急性冠狀動脈綜合征、主要不良心血管事件的獨立預測因子。清晨發(fā)病引起AMI 預后不良的原因可能與清晨發(fā)病的AMI 患者更容易出現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊有關，同時清晨發(fā)病率較高的睡眠呼吸紊亂可能促進了斑塊的不穩(wěn)定和冠狀動脈粥樣硬化的進展。另外，冠狀動脈痙攣可能與斑塊不穩(wěn)定和疾病進展有關，而清晨發(fā)病的AMI 患者可能會增加冠狀動脈的痙攣［26］，這可能與在清晨冠狀動脈對乙酰膽堿的反應性增加有關。

清晨發(fā)病高峰可能是AMI預后不良的危險因素，但是也有很多研究有不一樣的結果。Mogabgab等［27］對35 492例ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarc?tion，STEMI）患者發(fā)病時間按照8 h 分成3 組，22：00-05：59 和06：00-13：59 期間發(fā)病的STEMI 患者30 d 內發(fā)生的缺血復合終點事件、心功能衰竭復合終點事件和全因病死率類似，而且都比14：00-21：59 期間發(fā)生的結局事件更低，這表明清晨發(fā)病并不一定導致不良預后的出現(xiàn)，下午至晚上早期時段發(fā)病的患者預后更差。Stephane 等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在23：00 發(fā)病的STEMI 患者肌酸激酶峰值濃度最高（梗死面積最大），而在11：00 發(fā)病的患者肌酸激酶峰值濃度最低（梗死面積最小），另外，STEMI 的死亡風險在00：00 時發(fā)病的患者最高，在12：00 時發(fā)病的患者最低。Bulluck 等［29］發(fā)現(xiàn)在00：00-01：00 期間發(fā)病的STEMI 患者有最大的心肌梗死面積，而在12：00-13：00 期間發(fā)病的STEMI 患者有最小的心肌梗死面積。這表明夜間發(fā)病的AMI 患者可能存在更嚴重的心肌缺血，存在更大的心肌梗死面積，因此更容易導致不良的預后。

與上面這些研究都不同，Sager等［30］對1 206例STEMI 患者研究發(fā)現(xiàn)，STEMI 發(fā)病時間與梗死面積無關，與STEMI 后6 個月左心室射血分數(shù)恢復無關，與5 年全因病死率無關。值得注意的是，該研究應用單光子發(fā)射計算機斷層成像評估梗死面積的大小，與峰值肌酸激酶、峰值肌鈣蛋白I 或心臟磁共振成像比較，該成像具有更可靠、更有效的特點，而這使結果的準確性更有說服力。由此可見，晝夜節(jié)律與AMI 預后的關系仍存在明顯爭議。不同發(fā)病時間AMI 預后不同，可能與不同時間段運送和救治的延遲有關系。有研究表明，非工作時間接受PCI 治療的AMI 患者比在工作時間接受PCI 治療的患者有更長的延遲時間和更差的預后。Glaser 等［31］將685 例接受PCI治療的AMI 患者，根據(jù)PCI 治療開始時間分為工作時間組（07：00-18：59）和非工作時間組（19：00-06：59），發(fā)現(xiàn)非工作時間組的患者從癥狀出現(xiàn)到PCI 治療的時間比工作時間組更長，非工作時間組的患者發(fā)生住院死亡、心肌梗死和重復靶血管重建的風險更高。該文分析探討了在非工作時間接受PCI 治療的患者預后較差的潛在因素，可能包括再灌注治療延遲、操作者疲勞、輔助設備的使用減少等。治療時間的延遲已被證明是非治療時間發(fā)病預后較差的一個因素。然而Albackr 等［32］研究發(fā)現(xiàn)相比其他時間段，00：00-05：59 期間發(fā)病的STEMI 患者有更長的院前延遲時間和更長的“門-球”時間，但是并沒有導致更高的住院病死率。表明即使再灌注治療延遲也并不一定導致更差的預后，兩者并沒有因果關系，AMI不良預后可能是多因素共同作用的結果。AMI 的發(fā)生是眾多因素相互作用的結果，晝夜節(jié)律對AMI 的不同預后可能凸顯出晝夜節(jié)律對AMI 發(fā)生的某些因素產生影響，而這些因素間的差異導致了預后的截然不同，下一步需要明確哪些因素影響了AMI 的預后。那么，可在保持AMI 其他發(fā)生因素一致情況下探討某一因素對預后的影響，進而尋找對預后產生明顯影響的因素，對此因素采取針對性措施可達到改善AMI 不良預后的目的，而這可能成為未來進一步的研究方向。

4 結語

晝夜節(jié)律在AMI 的發(fā)生中起重要作用，生物鐘系統(tǒng)是AMI 發(fā)生的基礎，凝血、纖溶系統(tǒng)節(jié)律性，自主神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)律性，血壓節(jié)律性，以及褪黑素、三酰甘油、內皮素節(jié)律性等可能是AMI 發(fā)生的病理生理機制。目前晝夜節(jié)律對AMI 的預后影響尚不明確，尚需更多研究闡明兩者關系。眾所周知，時間是一個在心血管疾病的治療中起至關重要的考慮因素。AMI 晝夜節(jié)律性表現(xiàn)為清晨發(fā)病高峰，那么針對發(fā)病時間采取相關措施成為預防和治療AMI 的一種策略。根據(jù)病理生理機制下的晝夜節(jié)律特征，對治療藥物的代謝動力學或藥效學的時間差異進行考慮，使藥物的療效在清晨發(fā)揮出最大效應，同時將不利影響降到最低。未來隨著晝夜節(jié)律參與AMI 發(fā)生發(fā)展機制的逐漸闡明，在臨床上應用晝夜節(jié)律的時間治療學會成為具有潛力的研究方向。