胸主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層的基因組學(xué)研究進(jìn)展△

李 瑩，范瑞新

［1.華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣州 510641；廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）心外科，廣州 510100］

提要：胸主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層是一種極其兇險(xiǎn)、有極高病死率的大血管疾病。目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，除了原發(fā)性高血壓（高血壓）、動(dòng)脈粥樣硬化、外傷、吸煙、嗜鉻細(xì)胞瘤、炎性改變等常見(jiàn)危險(xiǎn)因素外，基因突變也會(huì)引起主動(dòng)脈的病理改變。胸主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層是涉及FBN1、TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、ACTA2 等的多基因疾病，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，通過(guò)基因檢測(cè)可以提高主動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)知性。本文主要綜述胸主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層的基因組學(xué)研究進(jìn)展。

胸主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層（thoracic aortic aneurysms and dissections，TAAD）是一種極其兇險(xiǎn)、具有極高病死率的大血管疾病。主動(dòng)脈瘤是指主動(dòng)脈的病理性擴(kuò)張超過(guò)正常血管直徑的50%，或者直徑>5 cm［1］。當(dāng)動(dòng)脈瘤直徑為>6 cm 時(shí)，年破裂率或夾層發(fā)生率為6.9%以上，病死率為11.8%［2］。主動(dòng)脈夾層是指主動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂，血流穿透病變中層或主動(dòng)脈壁出血，而導(dǎo)致的主動(dòng)脈壁各層分離，出現(xiàn)真假兩腔，血流自原發(fā)破裂口進(jìn)入假腔，而當(dāng)真腔受到壓迫時(shí)導(dǎo)致主動(dòng)脈管徑減小，嚴(yán)重時(shí)可直接導(dǎo)致由真腔供血的器官發(fā)生缺血［3］。大部分主動(dòng)脈夾層起源于升主動(dòng)脈，胸降主動(dòng)脈次之，腹降主動(dòng)脈最少。胸主動(dòng)脈夾層起病急驟，病情十分兇險(xiǎn)，容易破裂，進(jìn)而引起休克、甚至死亡。男性發(fā)病率是女性發(fā)病率的2～5 倍左右，病程在2 周之內(nèi)者屬于急性期，大約有2/3 的主動(dòng)脈夾層患者為急性發(fā)病，如果不及時(shí)進(jìn)行治療，2 d 內(nèi)病死率每小時(shí)增加2%，2 周內(nèi)病死率高達(dá)74%。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，65～75 歲歐洲人主動(dòng)脈夾層的年發(fā)病率為35/ 10 萬(wàn)［4］，我國(guó)每年新發(fā)患者20 萬(wàn)，因此，危險(xiǎn)因素的評(píng)估、生物標(biāo)志物的檢測(cè)、遺傳性基因突變的識(shí)別，對(duì)預(yù)估主動(dòng)脈疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、減少夾層病死率極為重要。

1 胸主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層的病因及發(fā)病機(jī)制

TAAD 的病因和發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論。原發(fā)性高血壓（高血壓）、動(dòng)脈粥樣硬化、外傷、吸煙、嗜鉻細(xì)胞瘤、炎性改變等可以增加主動(dòng)脈疾病的易感性，在眾多臨床相關(guān)性因素中，控制不良的高血壓是主動(dòng)脈夾層的主要危險(xiǎn)因素之一［5］，大約80%主動(dòng)脈夾層患者都會(huì)有高血壓。最近十幾年來(lái)，隨著高血壓發(fā)病率的增加，主動(dòng)脈夾層的發(fā)病趨勢(shì)亦有所增加。其他研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，與胸升主動(dòng)脈擴(kuò)張及對(duì)照組的患者相比，Stanford A 型主動(dòng)脈夾層的高血壓患病率更高［6］。此外，除了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素外，遺傳因素在TAAD 的病因?qū)W中起著重要作用。原纖維蛋白-1（fibrillin-1，F(xiàn)BN1）、原纖維蛋白-2（fibrillin-2，F(xiàn)BN2）、賴(lài)氨酰氧化酶、二聚糖、微纖維相關(guān)蛋白（microfi?bril associated protein 5，MFAP5）等致病基因引起細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的改變；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor beta receptor，TGF-β）及受體等，如TGF-β2、TGF-β3、TGF-βR1、TGF-βR2及SMAD家族：SMAD2、SMAD3、SMAD4等基因影響TGF-β信號(hào)通路相關(guān)蛋白的改變；α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（actin alpha2，smooth muscle，ACTA2）、肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain 11，MYH11）、肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MYLK）、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷依賴(lài)的蛋白激酶（protein kinase c GMP-dependent1，PRKG1）、甲硫氨酸腺苷基轉(zhuǎn)移酶（methionine adenosyltransferase 2A，MAT2A）、細(xì)絲蛋白（filamin A，F(xiàn)LNA）等則影響平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell，SMC）的收縮功能以及SMC 分化和增殖受損的受相關(guān)基因FOXE3 影響［7］。在某些特定情況下，先天性心血管異常，如二葉主動(dòng)脈瓣和主動(dòng)脈縮窄，可以促進(jìn)胸主動(dòng)脈瘤的發(fā)生、發(fā)展。

1.1 綜合征型胸主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層

以往的研究表明TAAD 復(fù)雜的遺傳背景多與結(jié)締組織疾病有關(guān)，如FBN1 基因所致的馬凡綜合征（Marfan syn?drome，MFS）［8］，III 型膠原蛋白（COL3A1）突變導(dǎo)致的Ehlers-Danlos 綜合征［9］；轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子-β或肌動(dòng)蛋白突變所致的Loeys-Dietz 綜合征［10］；SKI（v-SKI avian sarcoma viral oncogene homolog）突變導(dǎo)致的Shprintzen-Goldberg 綜合征［11］。綜合征型疾病所并發(fā)的TAAD 患者發(fā)病年齡早、病情的進(jìn)展快、危重性高［12］。一般來(lái)講，相比于散發(fā)性主動(dòng)脈夾層，伴發(fā)有結(jié)締組織疾病的患者主動(dòng)脈夾層的發(fā)病年齡會(huì)更小一些［13］。新生兒馬凡氏綜合征（neonatal Mar?fan syndrome，nMFS）是一種罕見(jiàn)的馬凡氏綜合征，也是最嚴(yán)重的類(lèi)型，表現(xiàn)為嚴(yán)重的房室瓣功能失調(diào)，甚至主動(dòng)脈擴(kuò)張，預(yù)后極差［14-15］。最近歐洲的一項(xiàng)研究比較了主動(dòng)脈疾病的FBN1 基因多態(tài)性與年齡之間的聯(lián)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在Stanford A 型夾層亞組中，相比于rs10519177、rs755251 和rs4774517 的雜合突變和野生型突變者，這些單核苷酸多態(tài)性（SNPs）最小等位基因純合子突變攜帶者的年齡會(huì)更小一些。但是，除此之外，在不同的主動(dòng)脈病理表型中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他與基因型有關(guān)的顯著年齡差異［6］。

1.2 非綜合征型胸主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層

TAAD 主要好發(fā)于中老年，大多數(shù)為散發(fā)性。多項(xiàng)研究報(bào)道了遺傳因素在非綜合征型胸主動(dòng)脈瘤發(fā)生、發(fā)展中的重要性，其遺傳率約為70%［16］；20%～40%的TAAD 有家族史［17］。最近，法國(guó)的一項(xiàng)研究，排除包括MFS、血管性埃勒斯綜合征、Loeys-Dietz 綜合征等在內(nèi)的一系列結(jié)締組織疾病，納入了226 例非綜合征型遺傳性TAAD，非家族性患者占比為31.4%，而其基因突變檢出率可達(dá)26.8%［7］。耶魯大學(xué)等亦曾對(duì)1 025 例TAAD 歐洲患者的15 種基因進(jìn)行了二代測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，幾乎一半的致病或可能致病變異是非綜合征且無(wú)主動(dòng)脈疾病家族史患者［18］。LeMaire 等對(duì)1 639 例歐洲人進(jìn)行了多階段的全基因組關(guān)聯(lián)研究，追蹤了107 個(gè)與散發(fā)性TAAD 相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，在染色體15q21.1 區(qū)域發(fā)現(xiàn)了5 個(gè)FBN1 位點(diǎn)——rs1036477、rs2118181、rs10519177、rs4774517、rs755251與TAAD有關(guān)［19］。目前為止，至少有十幾種基因可能與TAAD 相關(guān)，如FBN1、COL3A1、TGFBR2、TGFBR1、ACTA2、SMAD3、SLC2A10、MYH11、MYLK、LOX、FOXE3、MFAP5［20-28］。Ziganshin 等［29］已經(jīng)將TAAD 基因擴(kuò)展到了21 種，探究綜合征型和非綜合征型夾層的相關(guān)性，隨著高通量基因的應(yīng)用，TAAD 發(fā)病機(jī)制的基因遺傳學(xué)研究將會(huì)取得更大的進(jìn)展。

2 胸主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層相關(guān)致病基因

綜合征性主動(dòng)脈疾病致病基因相對(duì)明確，但是非綜合征型TAAD 致病基因仍有待研究。Renard 等［30］確定出至少31 種遺傳性TAAD 的候選基因，包含11 種核心基因ACTA2、COL3A1、FBN1、MYH11、SMAD3、TGFB2、TGFBR1、TGFBR2、MYLK、LOX、PRKG1；以及FLNA、MAT2A、MFAP5、NOTCH1、TGFB3、BGN、COL1A1、COL4A5、COL5A1、COL5A2、EFEMP2、ELN、FBN2、PLOD1、SKI、SMAD2、SMAD4、FOXE3、GATA5、SLC2A10 等。隨著新一代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，TAAD患者的基因遺傳譜將不斷擴(kuò)展。最近的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，F(xiàn)BN1 的常見(jiàn)變異與散發(fā)性主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層有關(guān)，提示MFS 和散發(fā)性TAAD 具有共同的發(fā)病機(jī)制［19］。此外，作為散發(fā)性TAAD 的潛在致病基因，TGFBR、ACTA2、COL 家族均占有一定的比例，但是由于研究人群、納入標(biāo)準(zhǔn)的不同以及遺傳異質(zhì)性，并不能得到確證的基因-表型關(guān)系。

2.1 FBN1 基因及單核苷酸多態(tài)性

FBN1 編碼的細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白是主動(dòng)脈夾層彈力纖維的重要組成部分，微纖維的缺失、彈力纖維的破壞導(dǎo)致主動(dòng)脈壁變薄，脆性增加；其除了會(huì)導(dǎo)致MFS，亦是TAAD最主要的致病基因之一［31-33］。有報(bào)道稱(chēng)，某些FBN1 變異的個(gè)體更傾向于發(fā)生散發(fā)性TAAD［19］。此外，F(xiàn)BN1 基因具有調(diào)節(jié)TGF-β 生物利用度的作用，F(xiàn)BN1 的缺失，促使細(xì)胞外基質(zhì)釋放大量活躍TGF-β1，導(dǎo)致TGF-β 信號(hào)通路的過(guò)度激活，加速細(xì)胞外基質(zhì)的破壞［34］。FBN1 結(jié)構(gòu)域的突變會(huì)增加炎癥蛋白水解酶活性，進(jìn)而造成微纖維蛋白的降解以及TGF-β1 生物利用度的系列改變［35］?；颊弑憩F(xiàn)出彈力纖維變薄、斷裂，容易形成主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層。

單核苷酸多態(tài)性是指由于DNA 片段中單個(gè)核苷酸的改變，而在基因組水平上引起DNA 序列的多態(tài)性，是人類(lèi)基因DNA 序列變異的主要形式。最近，Lesauskaite 等［6］針對(duì)312 個(gè)立陶宛的TAAD 患者進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果表明rs2118181、rs1036477 與Stanford A 型夾層具有最明顯的相關(guān)性。同時(shí)，也驗(yàn)證了rs2118181和主動(dòng)脈瘤相關(guān)，然而，并沒(méi)有得到之前全基因組關(guān)聯(lián)分析所報(bào)道的rs10519177 和非夾層性動(dòng)脈瘤具有相關(guān)性的結(jié)論［19］。基于之前LeMaire 等進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)分析，耶魯大學(xué)進(jìn)行了相關(guān)的驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有FBN1 的rs2118181與胸主動(dòng)脈夾層有關(guān)，其余4個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)并沒(méi)有得到同樣的重復(fù)性驗(yàn)證［36］。而且，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)rs2118181、rs10519177 和非夾層性動(dòng)脈瘤有相關(guān)性。龍瀏城等［37］首次針對(duì)漢族人群的急性主動(dòng)脈綜合征（acute aortic syn?drome，AAS）進(jìn)行了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)FBN-1 rs2118181 與散發(fā)性主動(dòng)脈壁間血腫（intramural hematoma，IMH）發(fā)病相關(guān)性更大；歐美人群中，C 等位基因是散發(fā)性主動(dòng)脈夾層的危險(xiǎn)等位基因，而針對(duì)漢族人而言，TT 基因攜帶者才是散發(fā)性AAS 及散發(fā)性IMH 的易感人群。研究人群及等位基因分布頻率的不同，可能是導(dǎo)致這幾項(xiàng)研究結(jié)果之間的顯著差異性的原因之一。因此，仍需要進(jìn)一步研究去探索這幾個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)與散發(fā)性TAAD 之間的聯(lián)系。

2.2 血管平滑肌細(xì)胞病變相關(guān)基因

肌球蛋白、肌動(dòng)蛋白是血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的重要組成部分，其功能的改變引起血管平滑肌收縮裝置異常，進(jìn)而可能引起動(dòng)脈瘤或夾層的發(fā)生。編碼及影響平滑肌收縮功能的基因包括ACTA2、MYH11、MYLK、PRKG1、MAT2A、FLNA 等，但是在以往的基因測(cè)序中，致病基因檢出率相對(duì)較高的是ACTA2、MYH11、MYLK［38］。MYH11 基因編碼肌球蛋白11，是重鏈的重要組成成分。平滑肌肌球蛋白重鏈突變者，可表現(xiàn)為典型的升主動(dòng)脈瘤，伴有明顯的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。雖然外顯率很低，但是攜帶異常MYH11 等位基因的個(gè)體增加了動(dòng)脈硬化甚至主動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)。ACTA2 編碼的ACTA2 廣泛的表達(dá)在炎癥細(xì)胞，參與TGF-β 通路信號(hào)傳遞。其突變者主要表現(xiàn)為以升主動(dòng)脈瘤為主要特征的多種血管病變，亦包括其他心血管疾病如腦動(dòng)脈瘤、心肌梗死、類(lèi)似煙霧病的神經(jīng)血管畸形［39］。在ACTA2 相關(guān)血管病變中，疾病嚴(yán)重程度存在著明顯的等位基因特異性差異。MYLK 編碼肌球蛋白輕鏈激酶，是肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白的正向調(diào)節(jié)因子，而PRKG1 恰恰相反。肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白（ACTA2 或MYH11）或它們的調(diào)節(jié)因子（MYLK 或PRKG1）功能的缺陷，導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白的相互作用減弱，進(jìn)而引起胸主動(dòng)脈瘤。

2.3 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通路相關(guān)基因

TGF-β超家族和膜相關(guān)蛋白具有很高的結(jié)合力。其中，TβRⅠ、TβRⅡ均屬于跨膜的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體家族，各自編碼TGFBR1 和TGFBR2 具有內(nèi)在的激酶活性，是介導(dǎo)TGFB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需［40］。TGF-β與兩種不同類(lèi)型的跨膜受體結(jié)合引發(fā)構(gòu)象改變，再與相應(yīng)配體組成異源四聚體，使得TGFβRI 磷酸化，活化的I 型受體與下游的信號(hào)分子相互作用從而傳遞信號(hào)。TGFB2、TGFB3、TGFBR1、TGFBR2、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SKI 等基因可能影響TGF-β信號(hào)通路相關(guān)蛋白的改變，進(jìn)而導(dǎo)致主動(dòng)脈病變。其中，TGFBR1、TGFBR2、SMAD3 等是除FBN1 外的高外顯率基因之一。Weerakkody 等［18］最近的研究對(duì)先證者分別進(jìn)行了15 種基因檢測(cè)，TGFBR1、TGFBR2 致病基因檢測(cè)率分別為20.0%、18.8%。經(jīng)典的TGFB/Smad 信號(hào)傳導(dǎo)通路與動(dòng)脈瘤的形成相關(guān)，當(dāng)通路信號(hào)發(fā)生改變時(shí)，會(huì)引起VSMC 的表型轉(zhuǎn)換異常，進(jìn)而影響細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度降解。特異受體調(diào)控的SMAD（receptor-regulated Smad，R-Smad）轉(zhuǎn)錄因子，如SMAD2、SMAD3 參與信號(hào)傳遞以及靶向基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。Arnaud 等［7］也證實(shí)了SMAD3 與主動(dòng)脈疾病的基因-表型相關(guān)性。然而，TGF-β通路仍然存在很大的爭(zhēng)議，過(guò)度激活會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈瘤的發(fā)生，而過(guò)度抑制則可能導(dǎo)致非經(jīng)典通路的過(guò)度激活，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈瘤的發(fā)生［41-44］。

3 遺傳學(xué)應(yīng)用

3.1 臨床及產(chǎn)前診斷

對(duì)于有臨床表型的女性患者或者男性患者的配偶，在孕前、孕期進(jìn)行明確的基因型診斷，有利于優(yōu)生優(yōu)育，規(guī)避主動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)。最近有報(bào)道稱(chēng)，在一個(gè)5 位同時(shí)罹患MFS的家族中，運(yùn)用第三代試管嬰兒技術(shù)成功的提前阻斷了MFS。優(yōu)先移植了不攜帶MFS 致病突變（c.4469A＞C）且染色體正常的胚胎，而生產(chǎn)出健康的嬰兒。同時(shí)，Peng 等［45］報(bào)道了1 例與FBN1 錯(cuò)義突變有關(guān)的nMFS。雖然其沒(méi)有家族史，但是通過(guò)基因檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的顯性FBN1突變c.3331T＞C（p.C1111R），與最嚴(yán)重的MFS 表型密切相關(guān)。一個(gè)胎齡為36 周的新生兒診斷為擴(kuò)張型心肌病，伴有主動(dòng)脈環(huán)、主動(dòng)脈瓣竇和腹主動(dòng)脈擴(kuò)張，骨骼發(fā)育不全，通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)新生突變c.3208+5G>A，確診為nMFS［15］。識(shí)別與nMFS 相關(guān)的FBN1 突變，有助于嚴(yán)重疾病nMFS 的診斷及相同突變患者的臨床診斷、產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢(xún)。

3.2 生物標(biāo)志物

大多數(shù)有臨床癥狀的TAAD 患者通過(guò)進(jìn)一步的檢查如心電圖、超聲心動(dòng)圖、主動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影等可以得到明確的診斷。但是，主動(dòng)脈瘤患者在發(fā)展為主動(dòng)脈夾層或破裂前通常無(wú)癥狀，病死率很高。但是，通過(guò)發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物，提高陽(yáng)性檢測(cè)率，進(jìn)而對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展有一定的預(yù)知性。多項(xiàng)研究表明，F(xiàn)BN1 單核苷酸多態(tài)性（rs2118181、rs1036477、rs10519177、rs4774517、rs755251）可以不同程度地增加主動(dòng)脈夾層、主動(dòng)脈瘤的易感性。Sepetiene 等［46］第一次報(bào)道了FBN1 單核苷酸多態(tài)性（rs2118181、rs10519177）和非綜合征性主動(dòng)脈瘤患者的TGF-β1 濃度之間存在有一定的聯(lián)系。因此，TGF-β1 血漿濃度結(jié)合FBN1 單核苷酸多態(tài)性亦可能作為一種生物標(biāo)志物，來(lái)識(shí)別散發(fā)性主動(dòng)脈夾層和主動(dòng)脈瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃的實(shí)施，基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展以及上百萬(wàn)單核苷酸多態(tài)性的確認(rèn)，越來(lái)越多的單核苷酸多態(tài)性用于疾病關(guān)聯(lián)性分析。單核苷酸多態(tài)性作為新一代遺傳標(biāo)記在人類(lèi)疾病研究中顯示出極高的潛在價(jià)值，主動(dòng)脈相關(guān)疾病也不例外。

4 基因組學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的展望

1990 年，人類(lèi)基因組計(jì)劃的啟動(dòng)；2003 年，人類(lèi)基因組計(jì)劃正式完成；到2009 年，下一代測(cè)序（next-generation se?quencing，NGS）應(yīng)用于臨床疾病的診斷；以及到現(xiàn)在，全外顯子測(cè)序在臨床的應(yīng)用。測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，推動(dòng)了基因組學(xué)走向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。全基因組關(guān)聯(lián)分析通過(guò)高通量基因分型技術(shù)，分析數(shù)以萬(wàn)計(jì)的單核苷酸多態(tài)性以及這些單核苷酸多態(tài)性與臨床表型和可預(yù)測(cè)性狀的相關(guān)性。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究對(duì)主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層相關(guān)人群進(jìn)行NGS 檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了一些新的變異位點(diǎn)，甚至可以識(shí)別出無(wú)綜合征表型的潛在TAAD患者，并且結(jié)合家族史、臨床檢查，進(jìn)一步驗(yàn)證和完善疾病變異的分級(jí)［38，47］。變異分類(lèi)的細(xì)化是形成疾病基因突變譜的關(guān)鍵，有利于提高臨床敏感性。在一個(gè)沒(méi)有MFS相關(guān)表型的遺傳性晶狀體異位家族中［48］，也因?yàn)镹GS 發(fā)現(xiàn)了FBN1 新的突變位點(diǎn)c.385T>C（p.C129R），而被診斷為MFS。2018 年，有專(zhuān)家共識(shí)表明，TAAD 直徑≥45 mm 時(shí)，50 歲以下、沒(méi)有高血壓史的50～60歲患者或者有家族史以及出現(xiàn)綜合征表型時(shí)均應(yīng)該進(jìn)行基因檢測(cè)［49］。此外，最新的臨床診療專(zhuān)家共識(shí)建議，無(wú)綜合征表型的主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層患者進(jìn)行TAA 基因測(cè)序或者全外顯子檢測(cè)，有利于輔助診斷、癥狀前干預(yù)及預(yù)后判斷［50］。雖然目前仍然有很多機(jī)制性的問(wèn)題沒(méi)有闡明，但是隨著基因組學(xué)和測(cè)序技術(shù)的日益發(fā)展和完善，TAAD的發(fā)病機(jī)制研究將會(huì)取得更大的進(jìn)展和突破，進(jìn)一步為精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展奠定基礎(chǔ)。