李玲亦

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南省昆明市 650031

2018年《全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報告》中顯示乳腺癌在女性中發(fā)病率(24.2%)和死亡率(15%)最高的惡性腫瘤[1]。在中國女性發(fā)病首位為乳腺癌，每年發(fā)病約為30.4萬，發(fā)病率約為45.29/10萬，死亡率約為10.50/10萬[2]。在近5年年期間(2012—2016)，乳腺癌發(fā)病率每年增加0.3%，很大程度上是由于局部分期和激素受體陽性疾病的發(fā)病率上升所致[3]。目前，對于激素受體(HR)陽性乳腺癌患者輔助治療決策可予以化療+內(nèi)分泌治療(Chemo-endecrine therapy,CET)或者內(nèi)分泌治療(Endcrine therapy,ET)，然而，在部分患者中，化療(Chemotherapy，CT)嚴(yán)重的副作用和對生活質(zhì)量的負(fù)面影響可能超過治療的獲益。如何對Luminal A型乳腺癌制定輔助治療決策以及考慮成本效益值得探討。

1 21基因檢測及復(fù)發(fā)評分概述

NCCN指南[4]、St.Galln專家共識[5]、ASCO指南均提出對HR陽性、HER-2陰性早期乳腺癌的輔助治療決策進(jìn)行21基因檢測。21基因檢測(商品名 Oncotype DX)最初由Paki S等[6]提出，首先通過使用固定的石蠟包埋的腫瘤組織切片，運(yùn)用一種高通量，實(shí)時，逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(Reverse-tanscriptase-polymerase-chain-reaction, RT-PCR)方法來定量基因表達(dá)，其中16個癌癥基因包括增殖組：KI-67、STK15、Survivin、CCNB1(cylin B1)、MYBL2，HER-2組：GRB7、HER-2，侵襲組：MMP11(stromolysin 3)、CTSL2(cathepsin L2)，雌激素組：ER、PGR、BCL2、SCUBE2，其他組：GSTM1、CD68、BAG1，5個參考基因包括ACTB(β-actin)、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC。其中ER，GSTM1和BAG1是良好的預(yù)后基因，他們的高表達(dá)可導(dǎo)致低RS。相反，KI-67、HER-2、survivin和CD68是不良的預(yù)后基因，他們的高表達(dá)可能導(dǎo)致高RS。由上述基因通過相應(yīng)計(jì)算方式得出RS評分(0～100)，<18為低復(fù)發(fā)風(fēng)險，可單獨(dú)輔助內(nèi)分泌治療，18～30分為中復(fù)發(fā)風(fēng)險，可結(jié)合臨床病理等因素決定輔助治療放療，>30分為高復(fù)發(fā)風(fēng)險，可從輔助化療中獲益。

在TAILORx實(shí)驗(yàn)中復(fù)發(fā)評分分層范圍不同于最初定義的分層范圍，為使高風(fēng)險組和隨機(jī)組的治療不足可能性最小，將RS評分(0～100)調(diào)整為：<11分為低復(fù)發(fā)風(fēng)險，11～25分為中復(fù)發(fā)風(fēng)險，>25分為高復(fù)發(fā)風(fēng)險[7]。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中表明RS 11～25中，ET并不遜色于CET，表明輔助化療對中復(fù)發(fā)風(fēng)險無獲益[8]。Luo M等[9]將2017版NCCN指南發(fā)布的第一個乳腺癌RS分層(≤17,18～30，≥31)視為舊標(biāo)準(zhǔn)，將2018版NCCN指南RS分層(≤10，11～25，≥25)視為新標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為不同的臨界值影響NCCN指南提供的治療效果，并比較了新舊的RS臨界值對乳腺癌患者的治療獲益以及計(jì)算了NCCN指南和圣加侖國際專家共識的符合率。研究結(jié)果表明不同的RS臨界值對預(yù)測預(yù)后和指導(dǎo)治療具有重要的臨床意義。

2 RS評分與乳腺癌臨床病理關(guān)系研究現(xiàn)狀

2.1 RS評分與淋巴結(jié)狀態(tài)患者的研究分析

2.1.1 RS評分與淋巴結(jié)陰性(N0)患者的研究分析：許多生物學(xué)和臨床線索表明，并不是所有的患者都能從化療中獲得同等程度的好處。在NSABP(the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-14實(shí)驗(yàn)[6]及 NSABP B-20實(shí)驗(yàn)[10]兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)已驗(yàn)證RS對激素受體陽性及淋巴結(jié)陰性患者具有預(yù)測預(yù)后價值及輔助治療療效。眾所周知，雌激素受體陽性乳腺癌患者有長期復(fù)發(fā)的風(fēng)險，約50%的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)發(fā)生在5年后，并持續(xù)復(fù)發(fā)到20年[11]。Salomon MS等[12]對CHS(Clalit Health Services)登記處涉及1 365名接受RS檢測的淋巴結(jié)陰性，雌激素受體陽性，HER-2陰性的CHS患者進(jìn)行了探索性分析，該分析目的是使用TAILORx RS分層范圍來調(diào)查10年的遠(yuǎn)距離復(fù)發(fā)(Distent Recurrence,DR)乳腺癌特異死亡率(Breast Cancer Specific Mortality，BCSM)比率以及預(yù)測接受ET的患者的預(yù)后和輔助CT的獲益。分析結(jié)果RS 0～10、11～25和26～100組的10年Kaplan-Meier(KM)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為2.6%[95%置信區(qū)間 (Confidence intervals,CI)，1.1%～6.2%]，6.1%(95%CI：4.4%～8.6%)和13.1%(95%CI：9.4%～18.3%)及10年KM BCSM分別為0.7%(95%CI：0.1%～5.1%)、2.2%(95%CI：1.3%～3.7%)和9.5%(95%CI：6.0%～14.9%)。除了不接受CT之外，一小部分患者(4%)由于各種原因沒有接受ET。因此，對95.5%的RS 0～10組和87.5%的RS 11～25組單獨(dú)接受ET的患者進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示KM 10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率在RS 0～10患者中為2.7%(95%CI：1.1%～6.5%)，在RS 11～25組患者中為5.7%(95%CI：3.9%～8.3%)。相應(yīng)的KM 10年BCSM發(fā)生率分別為0.8%(95%CI：0.1%～5.3%)和2.0%(95%CI：1.1%～3.7%)。對于RS 0～10組未接受輔助CT以及RS 26～100組僅約30%患者未接受輔助CT，因此未對此兩組進(jìn)行輔助CT的DR及BCSM分析。而對于RS 11～25組患者通過輔助CT的DR/BCSM分析顯示，輔助CT治療和未治療的患者10年DR/BCSM的KM估計(jì)值在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著差異(P=0.703和P=0.601)。其中子組RS 11～15、16～20、21～25分別觀察到9/273,13/344和16/236遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)事件。此分析為RS納入輔助治療決策中的第一個報告的10年數(shù)據(jù)結(jié)果，結(jié)果分析僅接受ET治療的RS 0～25患者的長期臨床效果非常好。此項(xiàng)研究結(jié)果與最近所有使用類似截止值的研究結(jié)果非常一致，包括TAILORX、WSG-PlanB和NSABP B-20試驗(yàn)的分析。

2.1.2 RS評分與淋巴結(jié)陽性(N1～3)患者的研究分析：RS最初于2004年投入商業(yè)使用并用來預(yù)測10年的ER陽性，淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌(Early breast cancer,EBC)復(fù)發(fā)風(fēng)險和早期輔助化療的益處[7]。第一項(xiàng)關(guān)于淋巴結(jié)陽性的研究是基于SWOG-8814的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，表明輔助治療包括化療和他莫昔芬與單用他莫昔芬治療激素受體陽性、淋巴結(jié)陽性乳腺癌相比，化療+他莫昔芬有更長的生存期[13]。Jasem J等[14]設(shè)計(jì)了第一項(xiàng)使用國家癌癥數(shù)據(jù)庫分析EBC伴有1～3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的RS測定的使用模式，治療意義和差異分析的研究，此項(xiàng)研究還評估了在RxPONDER試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果發(fā)布之前對臨床醫(yī)生有關(guān)化療建議的影響。多變量logistic回歸分析用于計(jì)算調(diào)整后的優(yōu)勢比(Adjusted odds ratios，AORs)，將RS測定結(jié)果分為低(<18)，中(18～30)和高風(fēng)險(>30)。為了進(jìn)一步評估RxPONDER試驗(yàn)提出的25的臨界點(diǎn)對化學(xué)療法決策的影響， RS 18～30進(jìn)一步分為18～25和26～30。研究總共80 405例患者具有已知RS檢測狀態(tài)的淋巴結(jié)陽性乳腺癌病例中，pT1，pT2，pN1(涉及1～3個淋巴結(jié))，HR陽性和HER2陰性的患者有10 434例(78.5%)。結(jié)果顯示，在中、高復(fù)發(fā)評分組推薦化療的調(diào)整率最高，AOR分別為4.51(95%CI：4.51%～5.01)和19.79(95%CI： 15.39%～92.94)。根據(jù)RxPONDER試驗(yàn)提出的分類對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析時，RS >25的化療AOR為9.13(95%CI：7.72%～10.80)。進(jìn)一步將中間組分為18～25和26～30組，發(fā)現(xiàn)AOR為3.70(95% CI：3.31%～4.15)和10.81(95%CI：8.68%～13.47)。在2 281例RS值為18～25的患者中，1 169例(51.2%)被推薦進(jìn)行化療，而570例RS值為26～ 30的患者中有423例(74.2%)被推薦進(jìn)行化療。 RS 18～25的患者與RS 26～30的患者相比，推薦化療概率明顯較低(AOR：3.01；95% CI：2.43%～3.75)，無論腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目，幾乎一半RS為18～25的患者不推薦化療。研究表明在淋巴結(jié)陽性的EBC中，RS檢測是推薦化療的獨(dú)立預(yù)測因子。中(18～30)和高(>30)分?jǐn)?shù)的AOR分別為4和19。該測試的采用與臨床醫(yī)生減少化療建議的趨勢有關(guān)。但是，當(dāng)根據(jù)RxPONDER臨界值25劃分中間組時，得分為18～25與接受化療推薦的人相比，得分為26～30要低得多(AOR：0.3)。在兩個中間組之間觀察到的化學(xué)治療建議差異與年齡、種族、合并癥、保險狀況、設(shè)施類型、腫瘤大小和涉及的淋巴結(jié)數(shù)目等因素?zé)o關(guān)。對于1～3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EBC的患者使用RS會影響臨床醫(yī)生做出輔助化療建議的決定。根據(jù)種族、保險狀況和設(shè)施類型，在使用檢測方法和化療建議方面存在顯著差異。盡管缺乏前瞻性數(shù)據(jù)，但已經(jīng)過RS分析的腫瘤學(xué)家似乎已經(jīng)建議采用更多基于RS結(jié)果代表的腫瘤生物學(xué)而非腫瘤分期或標(biāo)準(zhǔn)病理學(xué)評估的化療方法。

2.1.3 RS評分與淋巴結(jié)陽性(≥N4)患者的研究分析：為了評估RS對乳腺癌患者化療決策和生存結(jié)果的影響>4個陽性淋巴結(jié)。Zhang QH等[15]分析了21基因RS值與生存結(jié)果、化療決策和化療效益之間的關(guān)系。該研究分析涉及ER陽性、淋巴結(jié)>4枚轉(zhuǎn)移的410例患者，其中RS低(<18)、中(18～30)、高(≥31)復(fù)發(fā)風(fēng)險組分別為191例(46.6%)、164例(40.0%)、55例(13.4%)。低、中、高危RS組共59.0%、68.0%、78.0%患者接受了化療，結(jié)果表明RS是乳腺癌特異性生存(Breast cancer specific survival，BCSS)和總生存(Overall survival，OS)的獨(dú)立指標(biāo)。低、中、高危RS組患者的5年BCSS分別為92.7%、88.3%和70.7% (P<0.001)， 5年OS分別為92.1%、80.6%和66.6% (P<0.001)。21個基因的RS檢測結(jié)果與化療方案密切相關(guān)。RS是≥4個陽性淋巴結(jié)的乳腺癌患者接受化療和生存結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測因子。

2.2 RS評分與不同Luminal型乳腺癌的研究分析 2013 St.Gallen專家共識將ER陽性，PR≥20%，HER-2陰性和KI-67<14%定義為Luminal A型。Luminal B型乳腺癌可分為兩類：Luminal B樣(HER-2陰性)和Luminal B樣(HER-2陽性)[16]。Wang W等[17]對此對于具有高RS的Luminal A型或低RS的Luminal B型乳腺癌輔助化療決策的影響進(jìn)行了一項(xiàng)對共772例接受21基因檢測的HR陽性/HER-2陰性的乳腺癌患者的回顧性分析研究。在這些患者中，總共254例(32.90%)被歸類為Luminal A類亞型，而518例(67.10%)被歸類為Luminal B類亞型。結(jié)果表明，對于年齡較小，腫瘤體積較大，淋巴結(jié)累及，分級較高，管腔B樣亞型和RS較高的患者強(qiáng)烈建議化療。在所有患者中，高RS被認(rèn)為是推薦化療最重要的影響因素。對于具有高RS的Luminal A型或低RS的Luminal B型患者，21基因RS是推薦化療最重要的獨(dú)立因素?？傊甃uminal亞型和21基因RS與HR陽性/HER-2陰性患者的化療推薦相關(guān)。但對于管腔亞型和21基因RS風(fēng)險有不一致患者，21基因RS評分是影響化療決定的最重要因素需進(jìn)一步的臨床評估。

3 21基因檢測與成本效益的研究分析

在臨床實(shí)踐中，基因表達(dá)譜分析法和下一代測序法的使用正在增加，評估成本與獲益之間的關(guān)系非常重要。一般來說，21-GA優(yōu)于傳統(tǒng)的臨床病理信息[18]。目前，由于21基因檢測在臨床實(shí)用性和成本效益的證據(jù)不足，其常規(guī)使用仍存在爭議。Kunst NR等[19]利用信息價值方法，結(jié)果表明目前的證據(jù)有力地支持在中高風(fēng)險女性中使用21基因檢測。對于低風(fēng)險女性成本—效益研究結(jié)果尚不明確，進(jìn)一步的研究應(yīng)集中在低風(fēng)險女性上。對于低風(fēng)險人群降低建議研究的21基因檢測的使用不確定性具有很高的價值。具有低風(fēng)險早期乳腺癌的女性在21-基因檢測預(yù)測值的RCT方面具有最大的潛力，可以有效降低21基因檢測使用前后的治療決策不確定性。

4 展望

在“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時代下的個體化治療要避免過度治療或者治療不足，21基因檢測為腫瘤學(xué)家在臨床病理學(xué)的基礎(chǔ)上提供又一重要指導(dǎo)引用作用。在我國關(guān)于21基因檢測的研究相關(guān)甚少，與國際上相關(guān)研究結(jié)論是否相似需要時間及更多、更大的數(shù)據(jù)研究才能得出結(jié)論。并且21基因檢測在我國尚未納入醫(yī)保范圍，對于Luminal A型乳腺癌經(jīng)濟(jì)情況較差的患者尚不能承擔(dān)相應(yīng)的費(fèi)用，在我國需要更多對21基因檢測的成本效益相關(guān)的研究。不可否認(rèn)，在個體精準(zhǔn)醫(yī)療時代下21基因檢測有望成為Luminal A型乳腺癌患者的常規(guī)檢測，從而能提高部分患者的生活質(zhì)量。