包裝及儲存對中藥湯劑質(zhì)量影響分析*

陳曉露，張慧杰，梁穎，李學(xué)林，劉瑞新

(1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，天津 300120；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000)

中藥湯劑是指將飲片加水煎煮或以沸水浸泡后所得的液體制劑，是現(xiàn)代臨床應(yīng)用最廣泛的中藥劑型。湯劑的質(zhì)量與臨床療效密切相關(guān)，一直被歷代中醫(yī)藥學(xué)家所重視。明代李時珍認(rèn)為“凡服湯藥，雖品物專精，修治如法，而煎藥者魯莽造次，水火不良，火候失度，則藥亦無功?！鼻宕祆`胎在《醫(yī)學(xué)源流論》中云：“煎藥之法，最宜深講，藥之效不效，全在乎此”。煎煮“七要素”——容器、加水量、火候、煎煮時間、煎藥濃度、煎藥次數(shù)及特殊煎煮方法，均可影響湯劑質(zhì)量。傳統(tǒng)煎煮中缺少客觀控制參數(shù)[1]，且操作復(fù)雜、耗時耗力[2]。隨著科學(xué)技術(shù)與經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，湯劑煎煮由傳統(tǒng)人工操作逐漸向機(jī)器代煎過度。與傳統(tǒng)煎煮相比，煎藥機(jī)具有煎煮參數(shù)穩(wěn)定可控、環(huán)境密閉衛(wèi)生等優(yōu)勢[3]，且可延長儲存時間，更便于攜帶與服用。但同時也出現(xiàn)了如代煎湯劑的質(zhì)量控制、與傳統(tǒng)湯劑是否等效等新的科學(xué)問題，受到業(yè)內(nèi)外人士的廣泛關(guān)注[4]。煎藥機(jī)煎煮過程需對飲片包裹，并對所得湯劑進(jìn)行包裝，煎煮及包裝中用到的包裝材料均直接接觸湯劑，這些材料的高溫穩(wěn)定性及其與湯劑是否發(fā)生相互作用等成為代煎湯劑質(zhì)量控制的重要影響因素。本文擬對包裝材料、包裝方法及儲存環(huán)境對湯劑質(zhì)量的影響進(jìn)行綜述和討論，以期為中藥湯劑的質(zhì)量控制研究提供參考。

1 包裝材料

1.1包煎材料 中藥包煎歷史悠久，古代煎藥常以絹絲、麻布包裹藥材，《本草經(jīng)集注》云：“凡漬藥酒，皆須細(xì)切，生絹袋盛之，乃入酒密封，隨寒暑日數(shù)，視其濃烈，便可瀝出，不必待至酒盡也”[5]。包煎可防止異物混入湯液，防止質(zhì)輕、易漂浮的藥材隨藥液漂浮導(dǎo)致煎煮不徹底，防止富含黏液質(zhì)的藥材使湯液粘稠而糊鍋[6]。包煎不僅是傳統(tǒng)煎煮工藝的重要特殊煎法，亦是現(xiàn)代煎藥機(jī)煎藥中必須考慮的因素。由于煎藥機(jī)工作原理和清洗工序限制，目前機(jī)器煎藥均需以一定具孔材料將飲片包裹后煎煮，但是這種包煎方式合理性和對中藥飲片煎出率的影響一直備受爭議[7]。

可根據(jù)材料不同將包煎袋分為棉布袋、紗布袋和無紡布袋。棉布袋以棉線編織縫制而成，質(zhì)地細(xì)密，材質(zhì)安全，韌性較好，且可重復(fù)利用。但棉布袋價格相對較高，并且孔隙較小，小顆?；蚍勰钏幉囊渍掣接趦?nèi)表面影響有效成分溶出。紗布袋用全棉、化纖或混紡材料的紗線編織而成，為質(zhì)地疏松且透明較薄的材料，可根據(jù)每英寸的網(wǎng)孔數(shù)而分成不同目數(shù)，目數(shù)越高，網(wǎng)孔越小。由于其存在網(wǎng)孔，粉末狀或體積較小的飲片容易漏出，另一方面紗布韌性較差，在煎煮完成進(jìn)行擠壓的過程易破裂，導(dǎo)致飲片漏出，從而造成管路堵塞，亦可使用多層紗布以增強(qiáng)韌性。無紡布袋是將紡織纖維或者長絲進(jìn)行定向或隨機(jī)排列后采用熱粘、機(jī)械或化學(xué)等方法加固形成的纖網(wǎng)。無紡布因質(zhì)地柔軟、透氣性較強(qiáng)、抗拉伸性強(qiáng)且耐高溫等特點(diǎn)，是目前較常用的包煎材料。煎藥中常用的無紡布包括聚丙烯(polypropylene，PP)無紡布與聚對苯乙二酸乙二醇酯(poly ethylene terephthalate，PET)無紡布。PET無紡布較PP無紡布更厚、更耐高溫，且拉力、張力及承重力更強(qiáng)，而PP質(zhì)地較薄，易于清洗，原料價格較低。需注意的是，由于PP廢料可回爐再利用，因此采用PP無紡布時應(yīng)注意避免再利用PP材料所制得的無紡布。

不同材質(zhì)包煎袋的層數(shù)和裝量亦是影響中藥湯劑質(zhì)量的重要因素[8]。施崇精等[9]通過高效液相色譜(HPLC)法對不同包煎袋材料、層數(shù)和裝量對蒲黃中的香蒲新苷、異鼠李素-3-O-新橙皮苷的含量進(jìn)行測定，并以二者含量及溢出率進(jìn)行綜合評分，結(jié)果顯示無紡布材質(zhì)的包煎袋評分高于塑料編織袋、棉布袋、孔徑約0.30 mm(50目)及孔徑約0.18 mm(80目)滌綸紗布袋，且2層無紡布包煎的綜合評分高于1層和3層，裝量1/4的綜合評分顯著高于裝滿量、3/4裝量和1/2裝量。此外，研究顯示傳統(tǒng)棉布或紗布煎藥袋和一次性煎藥袋相比，使用一次性煎藥袋的煎出率和濾過率明顯高于傳統(tǒng)煎藥袋[10]。從衛(wèi)生角度看，傳統(tǒng)煎藥袋反復(fù)使用亦不利于煎液質(zhì)量控制。綜合考慮包煎材料透氣性、吸水性、抗提拉和延展性等因素，無紡布已經(jīng)成為目前中藥煎煮中最為常用的包裹材料。此外，裝量不宜太滿，以防因溶媒不能充分滲入藥材內(nèi)部而造成煎煮不透。

1.2湯劑包裝材料 現(xiàn)代煎藥機(jī)煎煮工序完成后需對湯劑進(jìn)行密封包裝，包裝材料亦是保證湯劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。首先，包材自身質(zhì)量將直接影響藥液質(zhì)量。2019年12月1日實施的《中華人民共和國藥品管理法》規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器，應(yīng)當(dāng)符合藥用要求，符合保障人體健康、安全的標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)注冊。2015年8月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布130項直接接觸藥品的包裝材料及容器的國家標(biāo)準(zhǔn)(YBB標(biāo)準(zhǔn))，2015年版《中華人民共和國藥典》四部中首次收載《藥包材通用技術(shù)要求指導(dǎo)原則》，2020年版《中華人民共和國藥典》[11]新增16種常用藥包材檢測方法。

湯劑采用的包裝材料應(yīng)選擇氣密性、遮光性、耐高溫能力均較強(qiáng)的材質(zhì)。目前，常用的包裝材料主要為復(fù)合膜塑料材料及鋁塑復(fù)合材料。氣體(水蒸氣、氧氣)透過量是影響包裝湯劑儲存過程中質(zhì)量的重要因素。不同類型塑料透氣性有一定差異，如聚烯烴類塑料(如聚乙烯類)對水蒸汽透過率較低，聚氯乙烯(poly vinyl chloride，PVC)、PET材料24 h內(nèi)透過率是聚烯烴類塑料的5倍，但PVC、PET對氧氣及二氧化碳阻隔性遠(yuǎn)高于聚烯烴類塑料[12]。由不同塑料[如PET與聚乙烯(polyethylene，PE)、聚酰胺(polyamide，PA)與流延聚丙烯(cast polypropylene,CPP)]復(fù)合而成的復(fù)合膜材料是新型食品級高分子復(fù)合材料，具有無毒無異味、環(huán)保安全、耐高溫高壓、透明可視、定量塑封等優(yōu)點(diǎn)，是目前最常用的包裝材料。研究顯示，復(fù)合膜包裝袋經(jīng)高溫后性質(zhì)穩(wěn)定，未產(chǎn)生有害成分，經(jīng)其包裝的大承氣湯低溫及常溫儲存10 d，期間pH值、灰分、重金屬以及有效成分(總蒽醌、游離蒽醌及結(jié)合蒽醌)未發(fā)生顯著變化[13]。但復(fù)合膜透光性和氣密性仍是導(dǎo)致湯劑不能長期保存的主要原因[14]。食品級鋁塑復(fù)合膜密度小，抗拉性強(qiáng)，且具有防潮、隔氧、遮光、可抽真空等特點(diǎn)[15]，其高阻斷性和遮光性能夠有效穩(wěn)定湯劑質(zhì)量，延長湯劑保存時間，對含有光敏成分的中藥尤其適宜[14]。但由于鋁塑復(fù)合膜在運(yùn)輸及儲存過程中耐揉搓性較差，易在外力作用下形成折痕，嚴(yán)重時鋁箔層會發(fā)生斷裂，限制了該材料的廣泛應(yīng)用。

2 包裝前處理方法

《中華人民共和國藥典》2020年版對口服制劑細(xì)菌、霉菌及酵母菌進(jìn)行了限量規(guī)定。自動煎藥包裝機(jī)的主要微生物污染來自于出液管路，煎液包裝前不同處理方法直接影響袋裝湯劑中微生物情況。研究顯示[16]，包裝機(jī)在使用前以清水煮沸約10 min可有效降低湯劑中細(xì)菌數(shù)。實際操作經(jīng)驗證實，此法確實可有效控制微生物污染，保證煎液質(zhì)量。

氧氣是大部分好氧菌或兼性好氧菌存活的必要條件。研究顯示，盡可能去除包裝袋內(nèi)殘留空氣，可有效抑制黃連解毒湯、桑菊飲、補(bǔ)陽還五湯、保和湯等經(jīng)方湯劑中微生物繁殖[17-18]。目前主要有兩種方法控制袋內(nèi)氣體殘留量，一種是盡可能將袋內(nèi)灌滿藥液，擠出空氣；另一種是采用真空包裝技術(shù)將袋內(nèi)空氣抽出，構(gòu)建高度減壓并隔絕空氣的包裝內(nèi)環(huán)境。兩種包裝方式都可滿足灌裝要求，其中擠壓法操作簡便，實際灌裝工作中更易實現(xiàn)，真空包裝技術(shù)能更好地隔絕空氣。

3 儲存條件

煎藥機(jī)代煎湯劑與傳統(tǒng)煎煮湯劑相比儲存時間更長，但儲存過程中光照、溫度、微生物污染等因素對其質(zhì)量均有影響，是決定其儲存時間的重要外部因素。

微生物污染是造成湯劑變質(zhì)的主要因素，中藥湯劑通常由多種飲片共同煎煮而成，并非無菌制劑，煎煮過程中的高溫雖可降低飲片中微生物負(fù)載，但難以完全殺滅微生物[19]。不同種類微生物對藥材種類有選擇特異性[20]，植物藥和動物藥的微生物負(fù)載最多，礦物藥次之。許盈等[16]研究發(fā)現(xiàn)，含有蜈蚣、水蛭、蟬蛻、蛇蛻等動物來源中藥的湯劑因富含蛋白質(zhì)，利于微生物繁殖而細(xì)菌數(shù)顯著更高。此外，富含油脂、糖類等成分的湯劑亦因適合微生物繁殖而易變質(zhì)。

除微生物繁殖外，儲存過程中湯劑有效成分含量也易受溫度、光照等環(huán)境影響而發(fā)生變化。吳紹康等[21]對葛根黃芩黃連湯、五苓散、抵當(dāng)湯代煎湯劑的穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示，組方中無論是富含生物堿、多糖類成分，或是油脂類和動物蛋白，各成分在4 ℃環(huán)境中的穩(wěn)定性均顯著高于25 ℃環(huán)境。李青等[22]對蒲公英代煎劑在4 ℃環(huán)境下存放0～7 d后的藥物濃度、pH值、亞硝酸鹽含量、抑菌效果變化進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)隨著存放時間延長，藥物濃度、亞硝酸鹽含量呈上升趨勢，pH值呈下降趨勢，抑菌效果呈下降趨勢。周敏華等[23]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯及補(bǔ)中益氣湯中黃芪所含毛蕊異黃酮葡萄糖苷在20 ℃及2～8 ℃環(huán)境中14 d內(nèi)含量較穩(wěn)定，且兩種儲存溫度下微生物均符合《中華人民共和國藥典》2015年版規(guī)定。

湯劑包裝袋中小分子物質(zhì)在保存過程的遷移也會影響湯劑質(zhì)量。鄰苯二甲酸二-(2-乙基)己酯[bis-(2-ethyl hexyl)phthalate，DEHP]是國家批準(zhǔn)用于食品包裝材料的增塑劑，廣泛存在于輸液袋、醫(yī)用導(dǎo)管和中藥代煎袋等醫(yī)療包裝材料，長期攝入可擾亂人體內(nèi)分泌系統(tǒng)。研究顯示，湯劑包裝袋DEHP的遷移量隨著湯劑保存時間延長呈現(xiàn)快速增長趨勢，尤其當(dāng)保存超過14 d，遷移量增加明顯[24]，且灌裝溫度、藥液酸堿度均會影響DEHP遷移量，60 ℃以下溫度灌裝能有效降低 DEHP 在中性及偏酸性中藥煎液模擬液中的遷移[25]。

4 討論

湯劑是最傳統(tǒng)的中藥劑型之一，具有易吸收、起效快等特點(diǎn)，是中醫(yī)辨證施治理論的物質(zhì)體現(xiàn)?，F(xiàn)代智能化煎藥機(jī)，將傳統(tǒng)煎藥技術(shù)與現(xiàn)代科技結(jié)合起來，新的技術(shù)環(huán)境下使得中藥湯劑的質(zhì)量不僅受到傳統(tǒng)“七要素”的影響，還受到包裝材料、包裝方法以及保存條件的影響。

煎煮過程使用包裹材料可有效防止飲片對煎藥機(jī)管路造成堵塞，但這一材料的使用直接影響飲片煎煮環(huán)境。盡管部分研究顯示無紡布包煎的煎出效率較高，但有研究顯示，不使用包裹材料直接煎煮的成分煎出率更高[26]，且包裹材料的使用造成了一定的資源浪費(fèi)，優(yōu)化煎藥機(jī)內(nèi)部過濾結(jié)構(gòu)可能是未來提高湯劑煎出率的有效途徑[27]。為限制湯劑中微生物繁殖，延緩有效成分降解，湯劑需高溫包裝，低溫儲存，且中藥湯劑組成多樣、成分復(fù)雜，在不同溫度條件、液體環(huán)境中，包裝材料與不同藥物成分的相容性研究還鮮見報道，特別是包材中黏合劑、殘留單體和小分子化合物、加工和使用過程中的分解物等在包裝及儲存過程中的遷移及與藥物成分發(fā)生反應(yīng)的可能性是直接影響湯劑質(zhì)量的重要因素。盡管前文所述的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)中對于復(fù)合膜的阻隔性能(如水蒸氣、氧氣透過量)、機(jī)械性能(內(nèi)層與次內(nèi)層剝離強(qiáng)度)、熱合強(qiáng)度、溶劑殘留量、耐壓性能、跌落性能等設(shè)立檢驗項目，但鑒于湯劑成分復(fù)雜以及包裝和儲存條件特殊，目前還缺乏針對湯劑包裝材料的國家標(biāo)準(zhǔn)。建議專業(yè)人員對包裝材料與中藥成分的相容性以及包裝材料與包裝方法、包裝及儲存溫度、儲存時間之間的關(guān)系展開深入研究，為制定適用于湯劑包裝材料的國家標(biāo)準(zhǔn)提供參考。此外，中藥成分復(fù)雜，其含量往往隨著保存時間延長而下降，而亞硝酸鹽含量、DEHP遷移量等隨著保存時間的延長而升高。湯劑處方組成多變，目前文獻(xiàn)多以某一個或一類成分含量、pH值等為指標(biāo)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，盡管藥物及成分有所不同，但結(jié)論較為一致，均為低溫、避光環(huán)境，而具體保存期限仍需結(jié)合藥物組成、包裝材料等進(jìn)一步通過實驗進(jìn)行明確。

綜上所述，本文結(jié)合目前的工作實際以及諸多學(xué)者的前期研究結(jié)果，從包裝及儲存的角度對湯劑的質(zhì)量控制進(jìn)行了討論，以期為中藥湯劑質(zhì)量控制的深入研究提供參考。