1例氟尿嘧啶毒性反應致死亡案例藥學分析

李偉

(江西省婦幼保健院藥劑科，南昌 330006)

毒性反應指藥物劑量過大、用藥時間過長或藥物在體內蓄積過多時，對患者靶組織(器官)發(fā)生的危害性反應[1]。氟尿嘧啶(簡稱5-Fu)為細胞周期特異性抗腫瘤藥，臨床應用廣泛，可用于治療消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等多種疾病[2]。筆者作為一名臨床藥師，對在臨床工作中遇到的1例使用5-Fu注射液治療侵蝕性葡萄胎后，發(fā)生嚴重毒性反應，最終導致患者死亡的案例進行報道，從死亡與用藥的相關性、引起毒性反應的原因、相關藥學建議等方面進行討論分析。以期警示臨床充分認識該藥物的毒性反應，減少該類事件的發(fā)生，保障患者用藥安全。

1 病例資料

患者，女，30歲，身高160 cm，體質量54 kg，因“停經2個月余，檢查發(fā)現(xiàn)宮內容物1 d”于2019年6月29日入院。入院后檢查：B超(2019年6月29日)：宮內容物、宮內未見孕囊、宮內見雜亂高回聲光團65 mm×46 mm；靜脈血人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG)(2019年6月30日)：558 199.90 mU·mL-1；診斷為葡萄胎。2019年7月8日、7月22日兩次行清宮術。手術后復查：血HCG 8 261.61 mU·mL-1(2019年8月2日)、17 528.65 mU·mL-1(2019年8月9日)、27 949.06 mU·mL-1(2019年8月16日)、32 843.63 mU·mL-1(2019年8月23日)；磁共振平掃+增強(2019年8月22日)：宮腔左后方混雜信號包塊，考慮滋養(yǎng)細胞腫瘤伴局部出血，累及右側壁深肌層。血常規(guī)(2019年8月23日)：白細胞計數(shù)5.21×09·L-1、血紅蛋白142 g·L-1、平均血紅蛋白濃度375.00 g·L-1、血小板計數(shù)145×109·L-1、大型血小板比例43.60%、有核紅細胞計數(shù)0.01×109·L-1、有核紅細胞比例0.2%，尿常規(guī)、大便常規(guī)未見明顯異常?；颊哌B續(xù)3周復查3次，血HCG升高>10%，結合影像學檢查，診斷為侵蝕性葡萄胎。

2 主要治療過程

經與患者充分溝通、排除禁忌證后，2019年8月27日開始，給予5-Fu注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司，批號：1806051)1.5 g+0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，qd，持續(xù)8 d。2019年9月3日，患者訴昨日腹瀉3次，雙側口角糜爛。體檢：生命體征正常，兩側口角可見明顯糜爛面。給予蒙脫石散及枯草桿菌二聯(lián)活菌顆?？诜?、康復新液外用。2019年9月6日，患者出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐、腹瀉伴腹痛不適，腹瀉10余次、量少、黃色，口腔黏膜糜爛無法正常進食。予以補液，并給予鹽酸洛哌丁胺膠囊、蒙脫石散及枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒，康復新液外用。之后癥狀有所好轉，大便次數(shù)減少，腹痛緩解。2019年9月9日上午，患者腹瀉加重，每次持續(xù)2～3 min，黃色水樣便，伴持續(xù)臍周腹痛。禁食、補液，給予鹽酸消旋山莨菪堿注射液、奧替溴銨片、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊。2019年9月10日，腹瀉情況稍有好轉，全腹壓痛，腸鳴音活躍，約7次·min-1，血常規(guī)(2019年9月9日)：白細胞0.91×109·L-1、紅細胞3.53×1012·L-1、血紅蛋白103 g ·L-1、血小板54×109·L-1、中性粒細胞百分比37.1%，CT提示回腸遠段、結腸腸壁彌漫性增厚?？紤]為5-Fu所致IV度骨髓抑制，給予重組人粒細胞刺激因子注射液，同時繼續(xù)給予補液、止瀉及修復腸黏膜治療。2019年9月11日20：40，患者體溫39.5 ℃、顏面蒼白、血壓85/48 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，危急值報告：白細胞0.49×109·L-1、血小板21×109·L-1，向患者親屬下達病危通知書。2019年9月12日，患者白細胞降至0.37×109·L-1、血小板降低至9×109·L-1。因病情嚴重，經患者家屬同意轉入上級醫(yī)院重癥監(jiān)護室(ICU)治療。后續(xù)回訪，患者轉入ICU后，發(fā)生消化道出血、肺部感染、呼吸衰竭、感染性休克等，于2019年9月16日死亡。

3 討論

3.1用藥與死亡相關性 本文中患者為年輕女性，平時身體健康。僅使用5-Fu注射液單藥治療侵蝕性葡萄胎，用藥后出現(xiàn)嚴重腹瀉、嚴重口腔潰瘍、Ⅳ度骨髓抑制等毒性反應，最終轉入上級醫(yī)院ICU后死亡。檢索中國知網、萬方數(shù)據、維普數(shù)據、Pubmed等相關文獻數(shù)據庫，近年來國內有非臨床大劑量使用5-Fu致死亡的病例報道2例。朱云才等[3]報道1例口服5-Fu片150片(7500 mg)自殺案例，周建清等[4]報道1例使用5-Fu注射液20支(20 000 mg)投毒致他人死亡案例。綜合患者治療過程及已有文獻報道，該患者死亡很可能為5-Fu毒性反應所致。

3.2毒性反應發(fā)生的原因分析 查閱中外文獻并與臨床醫(yī)生討論后，筆者認為造成該毒性反應原因主要有以下3點。第一，超說明書大劑量、長療程用藥是毒性反應發(fā)生的主要原因。根據藥品說明書，5-Fu靜脈滴注時治療方案為：按體表面積計算，300～500 mg·(m2)-1·d-1，連用3～5 d。該患者體表面積1.55 m2，最大用藥劑量和療程分別為0.775 g·d-1和5 d。該患者5-Fu實際用量和用藥療程均超過藥品說明書規(guī)定的最大劑量和最大療程約1倍。在病例討論中，臨床醫(yī)師認為該患者超說明書用藥方案有循證醫(yī)學證據支持規(guī)定使用5-Fu治療侵蝕性葡萄胎時，推薦治療方案為28～30 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，連續(xù)8～10 d[5]，但臨床藥師從藥物毒理學角度考慮，認為大劑量、長時間超說明書使用5-Fu很可能導致5-Fu及其代謝產物在人體蓄積，使毒性反應發(fā)生風險與嚴重程度增加。第二，患者可能存在5-Fu代謝障礙。TUCHMAN等[6]報道 5-Fu代謝障礙患者接受常規(guī) 5-Fu化療后出現(xiàn)嚴重腹瀉、骨髓抑制、神經毒性、意識混亂等嚴重不適癥狀。近年來國外關于5-Fu代謝障礙導致使用5-Fu后出現(xiàn)嚴重不適癥狀的報道越來越多[7-9]。相關研究結果表明，5-Fu代謝障礙導致5-Fu及其代謝產物在人體蓄積，最終引起嚴重不適癥狀[10-11]。第三，臨床醫(yī)師對毒性反應認識不足，將毒性反應誤認為不良反應。以往關于5-Fu報道均為不良反應，多為輕微惡心、嘔吐、血小板降低等[12-14]。因此對患者出現(xiàn)的毒性反應，臨床醫(yī)生并未重視，認為這些毒性反應為藥物常見不良反應，且患者治療療程已接近完成，并未停藥，僅對癥處理后繼續(xù)使用5-Fu。毒性反應和不良反應最大區(qū)別為毒性反應用藥超出藥品說明書推薦的正常使用范圍，其結果一般較嚴重，因此藥師建議發(fā)生毒性反應后應立即停止用藥并給予相應治療。

3.3相關藥學建議 綜上所述，臨床藥師為臨床提供了相關建議。第一，對于侵蝕性葡萄胎，除大劑量、長療程使用5-Fu外，《婦產科學(第九版)》及《妊娠滋養(yǎng)細胞疾病診斷與治療指南》還推薦了其他多種一線方案，如：甲氨蝶呤(MTX)、放線菌素(Act-D)、EMA-CO方案。因此可以考慮使用其他方案治療[5，15]。第二，如考慮患者經濟水平、治療效果等因素，仍大劑量、長療程使用5-Fu單藥治療，建議在用藥過程中進行血藥濃度監(jiān)測(TDM)，防止5-Fu及其代謝產物在患者體內蓄積。第三，加強對臨床醫(yī)護人員進行藥物毒性反應的宣教工作，正確認識毒性反應及其可能造成的嚴重后果，發(fā)生毒性反應后應當立即停止用藥并給予治療。臨床醫(yī)生接受臨床藥師建議，目前多采用Act-D及EMA-CO方案治療該病，2019年10月至今未再有毒性反應事件發(fā)生。

該患者毒性反應發(fā)生突然且進展迅速，最終導致死亡，應當引起臨床重視。對于侵蝕性葡萄胎的治療，《婦產科學(第九版)》推薦5-Fu用量和療程大大超過了說明書規(guī)定的最大劑量和最長療程，超說明書用藥是引起毒性反應的主要原因。我國對于超說明書用藥既無相關立法，也無統(tǒng)一標準，對超說明書用藥的管理主要依據醫(yī)院內部規(guī)章制度[16]。參考中國藥理學會發(fā)布的《超說明書用藥專家共識》及廣東省藥學會發(fā)布的《超藥品說明書用藥目錄(2020年版)》[17-18]，藥師建議應做到以下幾點：①根據醫(yī)院實際用藥情況，建立健全合理的超說明書用藥評價標準。②對有臨床治療需要且有充分循證醫(yī)學證據支持的藥品應及時上報醫(yī)院藥物管理與藥物治療學委員會，經專家討論通過后備案。③使用前應嚴格按照超說明書用藥流程，如實告知患者用藥理由、治療方案、預期效果及可能出現(xiàn)的風險，并與患者簽署知情同意書。④嚴格按照備案的疾病用藥，同時在用藥過程中加強對患者的監(jiān)護。⑤對于沒有循證醫(yī)學證據支持或循證醫(yī)學證據不充分的藥物，應禁止超說明書用藥。