靶向晚期腎細胞癌治療新藥
——替沃扎尼(tivozanib)

陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)簡稱腎癌(renal carcinoma，RC)，亦稱腎腺癌(renal adeno-carcinoma，RAC)，是起源于腎小管上皮的惡性腫瘤，約占腎臟惡性腫瘤的80%～90%，是最常見的侵襲性惡性腫瘤。腎癌早期并無明顯臨床癥狀，通常體檢時偶然發(fā)現(xiàn)。腎癌組織病理類型有4種形態(tài)：最常見的透明細胞癌(clear cell carcinoma)，占RCC70%～80%。大部分為散發(fā)性，少數(shù)為家族性并伴有von hippel-lindau(VHL)綜合征，腎癌的發(fā)生與VHL基因改變有關(guān)。其次為乳頭狀腎細胞癌(papillary renal cell carcinoma)，占RCC10%～15%，包括家族性和散發(fā)性。乳頭狀腎癌的發(fā)生與VHL綜合征無明顯關(guān)系。第三為嫌色細胞癌(chromophobe cell carcinoma)，在RCC中約占5%。顯微鏡下細胞大小不一，胞質(zhì)淡染或略嗜酸性，近細胞膜處胞質(zhì)相對濃聚，核周常有空暈。第四為集合管癌(collecting duct carcinoma)，較少見。其中15%～20%患者表現(xiàn)為局部晚期或轉(zhuǎn)移性RCC，20%～40%患者發(fā)展成轉(zhuǎn)移性疾病原發(fā)性腫瘤，手術(shù)切除后轉(zhuǎn)為危害性極大的腎臟實質(zhì)惡性腫瘤。隨著世界人口平均壽命延長和醫(yī)學影像學進步，RCC早期發(fā)現(xiàn)率下降，而發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。靶向治療RCC新藥tivozanib，暫譯名替沃扎尼，英文化學名為1-{2-chloro-4- [(6，7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-3-(5-methylis-oxazol-3-yl)urea hydrochloride hydrate；中文化學名1-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧代]苯基}-3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲鹽酸鹽一水化合物，代號AV-951、KRN-951。替沃扎尼是一種口服、強效、高選擇性和安全性的血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抑制藥。由日本協(xié)和麒麟(Kyowa Kirin)制藥公司首先發(fā)現(xiàn)，美國Aevo抗腫瘤制藥公司參與研制，日本協(xié)和發(fā)酵麒麟制藥公司承擔其在亞洲和中東開發(fā)用于治療固體實體瘤。早在2006年，Aevo公司就啟動替沃扎尼用于治療RCC的研發(fā)進程。2012年日本Astellas Pharma 公司加盟。2012年9月30日Aveo制藥與Astellas公司聯(lián)合向美國食品藥品管理局(FDA)提交替沃扎尼上市許可申請，申請其作為治療晚期RCC一線藥物。2013年6月，F(xiàn)DA以臨床試驗設(shè)計、受試者入選和排除標準等不規(guī)范，檢測試驗結(jié)果為不可接受等理由拒絕了替沃扎尼的上市申請，并要求重新在美國開展Ⅲ期臨床試驗。替沃扎尼用于其他適應(yīng)證的臨床研究，如治療乳腺癌、卵巢癌、膽管癌等的臨床試驗再次遭遇失敗。接連重挫使Aevo公司先前的合作伙伴美國Biogen生物技術(shù)公司和日本Astellas制藥公司先后取消合作協(xié)議。2015年12月，新合作伙伴美國EUSA生物制藥公司加入合作開發(fā)替沃扎尼協(xié)議，取得該藥物的研發(fā)和銷售授權(quán)，旨在將其開發(fā)成為治療晚期RCC的三、四線藥物。2017年6月22日，歐盟人用藥品委員會(Commission on Medicines For human use，CHMP)發(fā)布支持替沃扎尼治療RCC積極意見的報告，建議歐洲藥品管理局 (EMA)批準其上市。歐盟根據(jù)代號TIVO-1的臨床試驗結(jié)果，后者顯示替沃扎尼與德國拜耳制藥公司的索拉非尼(sorafenib)療效相似，但發(fā)生不良反應(yīng)風險更低，于2017年7月3日正式批準鹽酸替沃扎尼膠囊作為RCC一線治療藥物，商品名為Fotivda?。Aveo制藥繼續(xù)開展代號為TIVO-3的Ⅲ期臨床試驗，將替沃扎尼與索拉非尼進行隨機、開標、多中心對照研究，評價復發(fā)或難治性晚期RCC患者，這些患者先前已進行兩次或三次系統(tǒng)治療，包括至少一種除索拉非尼或替沃扎尼之外的VEGFR激酶抑制藥治療失敗的患者。試驗結(jié)果由盲法獨立放射學審查委員會(independent radiology review，IRR)評估。療效評估表明替沃扎尼組中位無進展生存期為5.6個月，索拉非尼對照組組為3.9個月。中位總生存期，替沃扎尼組為16.4個月，對照組為19.2個月。客觀緩解率替沃扎尼組18%，對照組8%。疾病進展或死亡風險降低26%，危險比HR=0.73，95%CI=(0.56，0.95)，P=0.016。FDA于2021年3月10日批準鹽酸替沃扎尼膠囊上市，商品名為Fotivda?。用于復發(fā)性或難治性晚期成人RCC患者的三線和四線治療藥物[2-4]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 尚未對替沃扎尼進行致癌性研究。替沃扎尼無基因毒性，體外細菌反向突變Ames實驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變實驗和小鼠體內(nèi)細胞遺傳學研究和骨髓微核實驗均為陰性[2，4]。

1.2對生殖能力的影響 大鼠喂飼替沃扎尼≥0.03 mg·kg-1·d-1，相當于臨床人用最大推薦劑量(maximum recommended clinical dose，MRCD)1 mg·(m2)-1的20%，觀察到雄性大鼠附睪和睪丸體質(zhì)量增加。喂飼替沃扎尼的劑量為≥0.3 mg·kg-1·d-1，為2倍MRCD，大鼠交配次數(shù)減少并導致不孕。替沃扎尼劑量≥0.1 mg·kg-1·d-1，相當于MRCD 70%，使雌鼠胚胎死亡率增加[2，4]。

2 臨床藥理毒理學

2.1藥效學 替沃扎尼是一種高效選擇性泛VEGFR抑制藥。能阻斷所有3種VEGFR(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)受體活性，50%抑制濃度(IC50)為0.16～0.24 nmol·L-1。其他VEGFR抑制藥如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼IC50為10～90 nmol·L-1。抑制原癌基因c-kit的活性較VEGFR高8倍，其產(chǎn)物是受體酪氨酸激酶Ⅲ型。替沃扎尼能阻斷VEGF配體誘導的VEGFR活化，從而阻止血管生成，減少腫瘤組織供血，延緩生長發(fā)育的癌細胞在體內(nèi)擴散[2，4]。

2.1.1作用機制 替沃扎尼是一種酪氨酸激酶抑制藥。體外激酶細胞實驗表明，在臨床相關(guān)濃度下，替沃扎尼能抑制VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3磷酸化，并抑制其他激酶，包括原癌基因c-kit，其產(chǎn)物是受體酪氨酸激酶Ⅲ型和血小板衍生生長因子受體β(platelet-derived growth factor receptor β，PDGFRβ)。在小鼠和大鼠腫瘤異種移植模型，替沃扎尼抑制腫瘤生長，包括各種腫瘤細胞類型血管生成、血管通透性和腫瘤生長，包括人腎細胞癌。

2.1.2接觸與應(yīng)答關(guān)系 替沃扎尼接觸與應(yīng)答關(guān)系以及藥效反應(yīng)時程尚未完全定性。

2.1.3心臟電生理學 臨床推薦劑量鹽酸替沃扎尼膠囊未觀察到QTc間期均值明顯增加，即>20 ms。

2.2藥動學 在實體腫瘤患者中評價替沃扎尼游離堿藥動學參數(shù)，口服替沃扎尼1.34 mg，qd，除另有說明外。在替沃扎尼劑量0.89～1.78 mg范圍內(nèi)，相當于推薦劑量(0.67～1.3 mg)，每日一次，穩(wěn)態(tài)時，替沃扎尼血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)和血漿藥物濃度峰值(Cmax)增加與劑量呈正相關(guān)。連續(xù)服藥，第14天達到穩(wěn)定狀態(tài)，服藥劑量為替沃扎尼1.34 mg，qd，積累比6～7倍。平均替沃扎尼穩(wěn)態(tài)Cmax均值與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為86.9(44.7%)ng·mL-1，AUC0-24 h均值與CV為1510(46.1%)ng·h·mL-1。

2.2.1吸收 替沃扎尼達到血漿藥物濃度峰值的中位時間(tmax)為10 h，范圍為3～24 h，健康受試者進食高脂餐服藥，含脂肪2100～2520 J、碳水化合物1050 J及蛋白質(zhì)630 J，觀察到替沃扎尼的AUC或Cmax無臨床顯著差異。

2.2.2分布 替沃扎尼表觀分布體積(V/F)123 L，蛋白結(jié)合率≥99%，在體外主要與白蛋白結(jié)合，與替沃扎尼濃度無關(guān)。血與血漿均值比0.495～0.615。

2.2.3消除 替沃扎尼表觀清除率(CL/F)0.75 L·h-1，半衰期111 h。

2.2.4代謝 替沃扎尼主要通過CYP3A4酶代謝。健康受試者單次口服帶放射性標記的替沃扎尼1.34 mg，血漿90%組分為原形藥。

2.2.5排泄 健康受試者單劑量口服帶放射性標記的替沃扎尼1.34 mg，從糞便回收79%放射性劑量，其中原形藥占26%；從尿液回收12%，未檢測到替沃扎尼。

2.2.6特殊人群藥動學 年齡18～88歲，性別，體質(zhì)量39～158 kg，輕度至重度腎功能損傷患者(CLcr=15～89 mL·min-1)或輕度肝損傷患者，總膽紅素≤正常值上限(upper limit of normal，ULN)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>ULN或總膽紅素>1.0～1.5倍ULN，AST為任意值，替沃扎尼藥動學參數(shù)在臨床上差異無統(tǒng)計學意義。中度肝損傷患者(總膽紅素>1.5～3.0倍ULN和AST為任意值。嚴重肝損傷患者，總膽紅素>3.0～10倍ULN和AST為任意值。與肝功能正常患者比較，替沃扎尼AUCtau增加62%；對替沃扎尼藥動學的損害尚未見進行研究。終末期腎臟病患者對替沃扎尼藥動學影響尚不清楚。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發(fā)單位在歐盟臨床試驗網(wǎng)站登記開展鹽酸替沃扎尼膠囊15批次治療RCC的臨床試驗，試驗詳情未披露。2017年7月3日，歐盟正式批準該藥上市，作為一線治療用藥，可在27個成員用于治療RCC。研發(fā)單位也在美國臨床試驗網(wǎng)站登記開展35批次鹽酸替沃扎尼膠囊臨床試驗，扣除2批數(shù)據(jù)不完整及撤銷3批試驗，納入受試者2556例，其中Ⅰ期臨床試驗11批，313例；Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗5批，189例；Ⅱ期臨床試驗11批，285例；Ⅲ期臨床試驗3批，1144例。擬開展用于治療胃癌、膽管癌、肝細胞癌、卵巢癌、乳腺癌、膠質(zhì)母細胞癌、前列腺癌、非小細胞肺癌和固體腫瘤等適應(yīng)證。治療RCC的臨床試驗13批，納入受試者2862例，其中Ⅰ期臨床試驗6批212例；Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗1批28例；Ⅱ期臨床試驗3批334例；Ⅲ期臨床試驗3批，1144例。在美國FDA批準上市之際，已全部完成臨床試驗，并在刊物公開發(fā)表一項Ⅲ期臨床試驗詳細數(shù)據(jù)[2-5]。

3.1.1入選標準 ①受試者≥18歲；②既往經(jīng)2或3種全身治療失敗的轉(zhuǎn)移性RCC受試者，其中一種除索拉非尼或替沃扎尼以外的表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制藥(VEGFR TKI)；③組織學或細胞學證實具有透明細胞成分的RCC(排除具有純?nèi)轭^狀細胞腫瘤或其他非透明細胞組織學，包括集合管、髓質(zhì)、嫌色細胞和未分類的 RCC)的受試者；④根據(jù)實體瘤反應(yīng)評價標準 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST) 標準1.1版有可測量的疾??；⑤東部腫瘤合作組 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG) 表現(xiàn)狀態(tài)評分為0或1；⑥預期壽命≥3個月[4-5]。

3.1.2排除標準 ①先前用索拉非尼或替沃扎尼治療過；②超過3種先前的轉(zhuǎn)移性RCC方案；③已知的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 轉(zhuǎn)移，而不是穩(wěn)定的、已治療的腦轉(zhuǎn)移。如果在先前治療(放療或手術(shù))后至少 3 個月沒有類固醇治療，通過神經(jīng)影像學檢查腦轉(zhuǎn)移穩(wěn)定，則允許接受先前治療過的腦轉(zhuǎn)移的受試者；④顯著的血液學、胃腸道、血栓栓塞、血管、出血或凝血障礙；⑤顯著的血清化學異常；⑥顯著的心血管疾病，包括在研究藥物首劑給藥前 6 個月內(nèi)有活動性臨床癥狀的左心室衰竭、未控制的高血壓、心肌梗死、嚴重心絞痛或不穩(wěn)定型心絞痛、嚴重室性心律失常病史、需要抗心律失常藥的心律失常藥物治療；⑦服首劑研究藥物前的4周內(nèi)，對任何先前的外科手術(shù)或主要外科手術(shù)的恢復不足；⑧目前有活躍的第二種原發(fā)性惡性腫瘤[4-5]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 無進展生存期 (progression-free survival，PFS)：時限為從隨機化的日期到首次記錄的疾病進展的日期或任何原因?qū)е滤劳龅娜掌?，以先發(fā)生者為準。每 8 周評估一次疾病進展。通過IRR評估的PFS被定義為從隨機化到首次記錄客觀腫瘤進展，即進展性疾病或由于任何原因?qū)е滤劳龅臅r間，以先發(fā)生者為準。根據(jù) RECIST 1.1 標準，疾病進展被定義為目標病灶最長直徑總和增加20%，或非目標病灶可測量增加，或新病灶出現(xiàn)[4-5]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①總生存期(overall survival，OS)，時限為從隨機化日期至死亡日期。OS定義為從隨機化日期到任何原因出現(xiàn)死亡日期的時間間隔。②客觀緩解率 (objective response rate，ORR)，時限為從隨機化的日期到疾病進展，每 8 周一次。ORR定義為根據(jù)RECIST(1.1 版)病灶直徑總和減少至少30%的受試者百分比。③緩解持續(xù)時間 (duration of relief，DOR)，時限為從隨機化日期到疾病進展日期數(shù)據(jù)，每8周評估1次。DOR定義為從首次記錄客觀腫瘤應(yīng)答到首次記錄腫瘤進展時間間隔(根據(jù) RECIST 1.1)或由于任何原因?qū)е滤劳龅臅r間間隔。

3.2臨床試驗一 代號TIVO-3，臨床試驗編號NCT02627963，是一項隨機、多中心陽性藥對照開標的Ⅲ期臨床試驗，評價先前曾接受2組或3組系統(tǒng)性治療，包括至少一種除索拉非尼(sorafenib)或替沃扎尼之外的VEGFR抑制藥治療后，出現(xiàn)復發(fā)性或難治性晚期腎細胞癌的療效。招募受試者457例，經(jīng)篩查，淘汰不符合臨床試驗條件的病例107例，剩余350例受試者按1：1比例隨機分配到A組(n=175)和B組(n=175)。A組口服替沃扎尼膠囊1.34 mg，qd，連續(xù)21 d，停藥7 d，28 d為1個療程；B組口服索拉非尼薄膜包衣片400 mg，bid，連續(xù)服藥，直至疾病進展或不可接受的不良反應(yīng)[4-5]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評價的病例數(shù)：A組(n=175)和B組(n=175)。基線人口學和疾病特征依次順序列舉如下：年齡中位數(shù)62歲，范圍34～88歲和63歲，范圍30～90歲；性別，男性26例(72.0%)和128例(73.1%)；女性49例(28.0%)和47例(26.9%)。病理診斷：腎透明細胞癌為165例(94.3%)和160例(91.4%)；有腎透明細胞癌成分為9例(5.1%)和9例(5.1%)；其他為1例 (0.6%)和5例(2.9%)。國際轉(zhuǎn)移性腎細胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟 (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC)轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌患者中危亞組的鑒定風險類別為優(yōu)級34例(19.4%)和36例(20.6%)；中級109例(62.3%)和105例(60.0%)；劣級為32例(18.3%)和34例(19.4%)。以往系統(tǒng)治療的次數(shù)：2組為108例(61.7%)和104例(59.4%)；3組為67例(38.3%)和71例(40.6%)。以前的治療使用2種VEGFR激酶抑制藥為79例(45.1%)和80例(45.7%)；檢查點抑制物加VEGFR激酶抑制藥為47例(26.9%)和44例(25.1%)；VEGFR激酶抑制藥加其他全身治療藥物為49例(28.0%)和51例(29.1%)。從初步診斷時間為50個月(10～347)個月和50個月(9～224)個月。最近一次復發(fā)的時間為1個月(<1～121) 個月和1個月(<1～87) 個月[4-5]。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標 可評價的病例數(shù)：A組(n=123)和B組(n=123)。A組持續(xù)接觸藥物的時間為為197 d。IQR=112～426 d；B組為141 d，IQR=71～234 d。根據(jù)盲法獨立放射學審查 (IRR)評估，A組年無疾病進展中位生存期為5.6個月，95%CI=(5.29，7.33) 個月；B組為3.9個月，95%CI=(3.71～5.55)個月。風險比(HR)=0.73，95%CI=(0.56，0.94)，P=0.016。1年無進展生存率分別為28%，95%CI=(20，35)%和11%，95%CI=(5，17)%；2年無進展生存率為18%，95%CI=(11，25)%和5%，95%CI=(1，9)%。根據(jù)研究人員，可評價的病例數(shù)：A組(n=124)，B組(n=129)無進展中位生存事件發(fā)生期，分別為6.0個月，95%CI=( 5.55，8.71)個月和5.4個月，95%CI=(3.88～5.55)個月，95%CI=(0.48，0.80)個月，P=0.0003[4-5]。

3.2.3臨床療效評價次要與其他觀察指標 可評價的病例數(shù)：A組(n=175)和B組(n=175)。完全應(yīng)答率(CR)為0%和0%；部分應(yīng)答率(PR)為31例(17.7%)和14例(8.0%)；病情穩(wěn)定(SD)為94例(53.7%)和99例(56.6%)；疾病進展(PD)為37例(21.1%)和32例(18.3%)；未評估為10例(5.7%)和30例(17.1%)；患者達到目標應(yīng)答率為31例(17.7%)，95%CI=(12，24)%和14例(8.0%)，95%CI=(4，13)%。應(yīng)答持續(xù)時間為未達到(not reached，NR)，95%CI=(12.9，NR)和5.7個月95%CI=(5.6，NR)個月。

4 不良反應(yīng)概況

開發(fā)公司只公布了一批代號TIVO-3、臨床試驗編號NCT02627963的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，臨床試驗所發(fā)生的不良事件只能單獨列舉[2，4-5]。

4.1臨床癥狀 可評價的病例數(shù)：A組(n=173)和B組(n=170)，依次按不良事件、A組1～2級、3級和4級及B組1～2級、3級和4級順序列舉如下：高血壓46例(26.6%)、35例(20.2%)和0%及23例(13.5%)、23例(13.5%)和0%；腹瀉57例(32.9%)、3例(1.7%)和0%及81例(47.6%)、15例(8.8%)和1例 (0.6%)；疲乏50例(28.9%)、6例(3.5%)和0%及28例(16.5%)、8例(4.7%)和0%；食欲下降42例(24.3%)、6例(3.5%)和0%及35例(20.6%)、3例(1.8%)和1例(0.6%)；發(fā)聲困難40例(23.1%)、1例(0.6%)和0%及13例(7.6%)、0%和0%；衰弱36例(20.8%)、8例(4.6%)和0%及28例(16.5%)、6例(3.5%)和0%；惡心33例(19.1%)、0%和0%及21例(12.4%)、4例(2.4%)和0%；口腔炎32例(18.5%)、3例(1.7%)和0%及28例(16.5%)、4例(2.4%)和0%；掌跖紅細胞感覺障礙綜合征27例(15.6%)、1例(0.6%)和0%及61例(35.9%)、17例(10.0%)和0%；甲狀腺功能減退23例(13.3%)、1例(0.6%)和0%及10例(5.9%)、0%和0%；嘔吐13 例(7.5%)、1例(0.6%)和0%及17例(10.0%)、3例(1.8%)和0%；體質(zhì)量減輕14例(8.1%)、1例(0.6%)和0%及23例(13.5%)、3例(1.8%)和0%；皮疹6例(3.5%)、0%和0%及31例(18.2%)、12例(7.1%)和1例 (0.6%)；脫發(fā)5例(2.9%)、0%和0%及35例(20.6%)、1例(0.6%)和0%；瘙癢1例(0.6%)、0%和0%及17例(10.0%)、0%和0%[4]。

4.2實驗室檢查異常 可評價的病例數(shù)：A組(n=173)和B組(n=170)，依次按A組和B組實驗室檢查異常所有級別和3～4級依次順序列舉如下：①血液學異常：淋巴細胞減少43例(24.9%)和9例(5.2%)及71例(41.8%)和10例(5.9%)；血紅蛋白增加16例(9.2%)和0%及14例(8.2%)和0%；血小板減少33例(19.1%)和0%及31例(18.2%)和1例(0.6%)；血紅蛋白降低28例(16.2%)和1例(0.6%)及46例(27.1%)和%。②化學組分：肌酐增加87例(50.3%)和0%及63例(37.1%)和1例(0.6%)；血糖升高87例(50.3%)和5例(2.9%)及68例(40.0%)和0%；磷酸鹽減少66例(38.2%)和9例(5.2%)及107例(62.9%)和53例(31.2%)；鈉離子減少62例(35.8%)和16例(9.2%)及51例(30.0%)和19例(11.2%)；脂肪酶增加55例(31.8%)和16例(9.2%)及61例(35.9%)和例(10.0%)；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高52例(30，1%)和7例(4.0%)及49例(28.3%)和3例(1.8%)；堿性磷酸酶升高52例(30，1%)和7例(4.0%)及54例(31.8%)和3例(1.8%)；AST升高48例(27.7%)和1例(0.6%)及53例(31.2%)和3例(1.8%)；鉀離子增加45例(26.0%)和5例(2.9%)及39例(22.5%)和0；鎂離子減少45例(26.0%)和0%及39例(22.5%)和17例(10.0%)；淀粉酶增加39例(22.5%)和3例(1.7%)及48例(27.7%)和5例(2.9%)；鈣離子增加26例(15.0%)和3例(1.7%)及12例(6.9%)和3例(1.8%)；膽紅素增加19例(11.0%)和5例(2.9%)及19例(11.0%)和0%；③凝血試驗：活化部分凝血活酶時間延長45例(26.0%)和1例(0.6%)及31例(18.2%)和0%[4]。

5 適應(yīng)證

鹽酸替沃扎尼膠囊是一種用于成人患者的激酶抑制藥，適用于既往接受過≥2次系統(tǒng)性治療的復發(fā)或難治性晚期腎細胞癌成人患者[4-5]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 只有膠囊一種劑型，有2種規(guī)格：1.5 mg規(guī)格的膠囊含有效成分替沃扎尼游離堿基1.34 mg，1.0 mg規(guī)格膠囊含有效成分替沃扎尼游離堿基0.89 mg[4-5]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 推薦劑量為每日一次，口服一粒1.5 mg膠囊，持續(xù)21 d停藥7 d，一個療程為28 d。繼續(xù)治療，直至疾病惡化或出現(xiàn)不可接受的毒性。是否在進食時服藥均可，用一杯水將整粒膠囊吞服，不可把膠囊打開服用；若錯過了一次劑量，應(yīng)在下一個預定服藥時間服用下一次劑量。不能在同一日服兩次。

6.2.2不良反應(yīng)調(diào)整劑量 如有腹瀉、惡心或嘔吐等癥狀，應(yīng)先進行藥物治療，以免中斷用藥或減少服藥劑量。若發(fā)生不良反應(yīng)，需要修改劑量，可將鹽酸替沃扎尼膠囊劑量減至1.0 mg，治療21 d，然后休息7 d，療程28 d。

6.2.3不良反應(yīng)的處置與劑量調(diào)整 ①高血壓：3級，盡管采用最佳抗高血壓療法，仍然保持3級，暫停服藥；當高血壓控制在≤2級，減少劑量后恢復治療；4級，永久終止服藥。②心力衰竭：3級，暫停服藥，直至病情好轉(zhuǎn)，恢復至0～1級或基線，或根據(jù)不良反應(yīng)的嚴重程度和持續(xù)時間，減少劑量恢復治療或停止用藥；4級，永久終止服藥。③動脈血栓栓塞事件：任何級別，永久終止服藥。④出血性事件，任何級別，永久終止服藥。⑤蛋白尿：24 h內(nèi)蛋白尿>2 g，暫停服藥，直到每24 h蛋白尿≤2 g；減少劑量恢復治療；對腎病綜合征永久終止服藥。⑥后反轉(zhuǎn)白質(zhì)腦病綜合征；任何級別，永久終止服藥。⑦其他不良反應(yīng)：頑固性或不能忍受的2級或3級不良反應(yīng)或4級實驗室檢查異常：暫停服藥直至緩解至0至1級或基線，減少劑量后恢復治療；4級不良反應(yīng)，永久終止服藥[4-5]。

7 用藥注意事項與警示

7.1高血壓與高血壓危象 鹽酸替沃扎尼膠囊可引起嚴重高血壓和高血壓危象。接受治療的患者有45%發(fā)生高血壓，22%出現(xiàn)>3級不良反應(yīng)。發(fā)病的中位時間為2周，范圍為0～192周。有0.8%患者發(fā)生高血壓危象，1例(0.1%)患者過量服藥后，死于高血壓急性發(fā)作。鹽酸替沃扎尼膠囊尚未對患者收縮壓>150 mmHg或舒張壓>100 mmHg進行研究，在服藥前應(yīng)控制血壓，開始服藥2周后監(jiān)測血壓，治療期間，每個月至少檢測一次?；颊咧委熎陂g出現(xiàn)高血壓時，應(yīng)進行降藥治療。盡管有最佳降壓治療方案，對有嚴重高血壓的患者仍不建議服用鹽酸替沃扎尼膠囊治療。對持續(xù)有高血壓的患者，盡管服用降壓藥，仍需減少膠囊的劑量。若患者有嚴重持續(xù)高血壓，應(yīng)停止服藥，進行降壓治療，對于減少服藥劑量或經(jīng)歷高血壓危象的患者，若中斷治療，應(yīng)監(jiān)測接受降壓藥物治療的患者是否出現(xiàn)低血壓[4-5]。

7.2心力衰竭 鹽酸替沃扎尼膠囊可導致嚴重的、有時是致命的心力衰竭。心力衰竭發(fā)生率1.6%，1%≥3級，0.6%的事件致命。有癥狀的心力衰竭患者在開始治療前6個月尚未被研究過，整個治療過程中，應(yīng)定期監(jiān)測患者心力衰竭癥狀。出現(xiàn)心力衰竭事件需立即中斷服藥、減少劑量或永久終止治療[4-5]。

7.3心臟缺血和動脈血栓栓塞事件 鹽酸替沃扎尼膠囊可導致嚴重的，有時是致命的心臟缺血和動脈血栓栓塞事件。心臟缺血發(fā)生率3.2%，1.5%為>3級，0.4%致命。動脈血栓栓塞事件發(fā)生率2%，包括因缺血性卒中導致死亡為0.1%。尚未對患有動脈血栓事件的患者進行研究，在治療前6個月內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死或不穩(wěn)定心絞痛的患者，啟動治療時應(yīng)密切監(jiān)測有這些事件風險或病史患者，治療期間，出現(xiàn)任何嚴重或危及生命血栓栓塞事件的患者應(yīng)立即停止服藥[4-5]。

7.4靜脈血栓栓塞事件 鹽酸替沃扎尼膠囊可導致嚴重的，有時是致命的靜脈血栓栓塞事件。栓塞事件發(fā)生率2.4%，其中死亡率0.3%。治療期間應(yīng)密切監(jiān)測曾發(fā)生這些事件風險的患者，或有這些事件病史的患者。治療期間，若出現(xiàn)任何嚴重或危及生命的靜脈病變事件，應(yīng)立即停藥[4-5]。

7.5出血事件 鹽酸替沃扎尼膠囊可引起嚴重的，有時是致命的出血事件，其中死亡0.2%。尚未對既往有明顯出血事件的患者進行研究。治療期間，須密切監(jiān)測有出血風險或有出血病史的患者，若出現(xiàn)嚴重或危及生命的出血事件，應(yīng)立即停藥[4-5]。

7.6蛋白尿 鹽酸替沃扎尼膠囊可引起蛋白尿。發(fā)生率為8%，3級不良反應(yīng)為2%。3/81(3.7%)為治療過程中或稍后發(fā)生急性腎傷，治療前和治療期間應(yīng)定期監(jiān)測患者尿蛋白，若出現(xiàn)中度至重度蛋白尿，應(yīng)減小劑量或中斷治療。對腎病綜合征患者應(yīng)停止用藥[4-5]。

7.7甲狀腺功能障礙 鹽酸替沃扎尼膠囊可導致甲狀腺功能障礙。發(fā)生率11%，0.3%為3級或4級不良事件。8%患者甲狀腺功能減退，1%患者出現(xiàn)甲狀腺功能亢進。開始治療前和治療期間應(yīng)定期監(jiān)測甲狀腺功能，治療期間，對甲狀腺功能減退及甲狀腺功能亢進患者應(yīng)予治療，維持甲狀腺正常狀態(tài)[4-5]。

7.8傷口愈合受損風險 患者接受VEGF抑制藥，其信號通路受阻，使傷口愈合受損，鹽酸替沃扎尼膠囊可能對傷口愈合產(chǎn)生不利影響。在選擇性手術(shù)前，至少暫停服藥24 d，直到傷口充分愈合，安全復原，再繼續(xù)治療。尚未解決鹽酸替沃扎尼膠囊傷口愈合并發(fā)癥的處置方法[4-5]。

7.9可逆后部白質(zhì)腦病綜合征(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS) RPLS是一種皮質(zhì)下綜合征，為血管源性水腫，鹽酸替沃扎尼膠囊可發(fā)生此綜合征。其癥狀為癲癇發(fā)作、頭痛、視力障礙、思維混亂或心智改變?；颊呷舫霈F(xiàn)RPLS癥狀，應(yīng)立即停藥[4-5]。

7.10對酒石黃(檸檬黃)變態(tài)反應(yīng) 鹽酸替沃扎尼1.0 mg規(guī)格膠囊含有酒石黃5號(檸檬黃)，作為壓印油墨，某些易感患者可能引起變態(tài)反應(yīng)，包括支氣管哮喘。一般人群對檸檬黃敏感總體發(fā)生率低，常見于阿司匹林過敏患者[4-5]。

7.11胚胎-胎兒毒性與妊娠婦女用藥 根據(jù)動物實驗結(jié)果及替沃扎尼作用機制，替沃扎尼可引起妊娠婦女胎兒發(fā)育傷害。在胚胎-胎兒發(fā)育研究，在器官形成期給妊娠動物喂飼替沃扎尼，劑量低于推薦臨床人用劑量1 mg·(m2)-1，可致母體產(chǎn)生毒性，并引起胎兒畸形和胚胎-胎兒死亡。忠告妊娠婦女對胎兒有潛在危險性。建議有生育潛力的女性在服鹽酸替沃扎尼膠囊治療期間和服末次次劑量后1個月，采取有效避孕措施[4-5]。

7.12哺乳期婦女用藥 尚無數(shù)據(jù)表明母乳含有替沃扎尼，也沒有數(shù)據(jù)表明替沃扎尼對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或影響乳汁的分泌。因替沃扎尼可能發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。建議哺乳期婦女在鹽酸替沃扎尼膠囊治療期間及服末次劑量后1個月，不要母乳喂養(yǎng)嬰兒[4-5]。

7.13有生育潛力的女性和男性用藥 鹽酸替沃扎尼膠囊可導致胎兒損害，開始治療前，應(yīng)確認有生殖潛能女性的懷孕狀態(tài)，應(yīng)進行孕檢。建議有生育潛力的女性及其男性伴侶在女性伴侶治療期間，及服末次劑量后1個月內(nèi)采取有效避孕措施[4-5]。

7.14兒科患者用藥 鹽酸替沃扎尼膠囊在兒科患者用藥的安全性和有效性尚未確定。尚未在幼齡動物進行替沃扎尼研究。一項為期13周的重復劑量研究中，給幼齡和正在生長的食蟹猴喂飼替沃扎尼劑量≥0.3 mg·kg-1·d-1[相當于MRCD1 mg·(m2)-1的4.4倍]，導致生長板肥大，缺乏活躍黃體和卵泡未成熟。一項針對13周齡的大鼠重復給藥的研究中，喂飼替沃扎尼的劑量≥0.1 mg·kg-1·d-1，約為MRCD 0.7