帕金森病患者便秘治療的研究進展

古帥鑫,陳立杰

便秘是帕金森病患者中最常見和最突出的非運動癥狀之一[1]，在帕金森病人群中的發(fā)病率為27.10%～70.39%[2-3]，可早于運動癥狀出現20年前發(fā)生，在2至10年前發(fā)生率更高[4-5]。便秘的客觀功能障礙比主觀癥狀更為普遍[6]，客觀檢查可以發(fā)現帕金森病便秘患者的結腸容積增加、結腸通過時間延長，這可能與他們的肛門直腸運動不足和盆底悖逆性肛門收縮有關[7]。慢傳輸型便秘最常發(fā)生在運動癥狀之前，直腸排空障礙最常發(fā)生在之后，而混合型則可以發(fā)生在之前或之后[8]。有研究[8-9]發(fā)現,伴有便秘的帕金森病患者的結直腸黏膜下神經元中血管活性腸肽的表達降低和黏膜下CD4+T細胞浸潤，外周血中Th17和Treg細胞的頻率顯著高于無便秘的患者，這表明神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)均在帕金森病的便秘中起作用。有研究[10]發(fā)現,便秘與帕金森病病理學的分子標志物(包括123I-FP-CIT SPECT和CSF α-突觸核蛋白水平)無關，證實了帕金森患者的便秘可能是由非多巴胺能通路受損引起的。便秘不僅影響帕金森病患者的生活質量，而且還可能通過影響左旋多巴吸收在晚期帕金森病運動癥狀波動過程中起作用[3]，嚴重的便秘甚至會引發(fā)帕金森病的惡性綜合征[11]。

1 藥物治療

1.1 聚乙二醇 聚乙二醇是短期和長期用于功能性便秘的一線治療藥物，它可以滲透性增加結腸中的水分和軟化糞便，在治療功能性便秘方面具有很高的安全性和耐受性[12]。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究[13]中，57例伴有便秘的帕金森病患者被隨機分配接受等滲的聚乙二醇電解質溶液(29例)或安慰劑(28例)治療。與對照組相比，聚乙二醇組在排便次數和大便稠度方面均得到了顯著改善，其中大便次數在第4周[(5.7±2.3)vs.(3.4±1.7);P<0.002)]和第8周[(6.6±2.7)vs.(3.7±1.9);P<0.002]時均顯著增加，而糞便黏稠度評估在第4周(P<0.001)和第8周(P<0.000)也均有明顯改善。這項安慰劑隨機對照研究[13]提示聚乙二醇治療帕金森病便秘具有良好的療效和耐受性。

1.2 魯比前列酮 魯比前列酮是一種治療慢性特發(fā)性便秘和腸易激綜合征便秘的安全有效的藥物[14]，它通過增加腸腔的液體分泌和腸道的潤滑來改善排便的頻率，軟化糞便，加速腸道蠕動[15]。一項隨機、雙盲的安慰劑對照研究[16]對魯比前列酮治療帕金森病便秘的有效性和耐受性進行了評價。該試驗共招募54例受試者，在2周隨訪觀察后，以1∶1隨機分配至魯比前列酮組和對照組，并將劑量滴定至48 μg/d，4周后停止實驗。接受藥物治療的25例受試者中有16例(64.0%)的臨床總體改善達到顯著或非常顯著，而接受安慰劑的27例受試者中有5例(18.5%)(P=0.001)。與安慰劑組相比，試驗組的便秘評定量表，視覺模擬量表分數和每日大便評價(大便日記)均得到改善。統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)評分沒有變化，這說明魯比前列酮不會導致帕金森病病程的改變。該藥不良反應輕微，其中大便稀少比較常見(48%)，但通常是輕度、自限性的，沒有因此導致停藥，且沒有患者報告惡心[17]這種最常見的不良反應，耐受性非常好?？傮w結果支持魯比前列酮短期治療帕金森病患者便秘的良好安全性和有效性。

1.3 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑通常被認為是便秘誘導藥物[18]。Pagano等[19]發(fā)現1例帕金森病便秘患者在服用β-受體阻滯劑卡維地洛后，患者的頑固性便秘、腹脹和腹痛的臨床癥狀出現了意外的緩解。該團隊隨后回顧性分析了2010年10月至2014年4月在Cedars-Sinai醫(yī)療中心的運動障礙診所的病例，341例初步診斷包含帕金森病，其中336例有便秘的相關信息。共有205/336例患者(61%)報告了便秘，其中接受β-受體阻滯劑治療的66例受試者中，只有28例(42.4%)報告便秘；相比之下，在未經β-受體阻滯劑治療的270例受試者中，有177例(65.5%)報告了便秘(P=0.001)。多因素Logistic回歸分析顯示，β-受體阻滯劑的OR為0.293(95%CI：0.161～0.535，P=0.0001)，提示β-受體阻滯劑可降低帕金森病患者便秘風險，但在β-受體阻滯劑的類型和劑量方面未發(fā)現差異。在該隊列中，β-受體阻滯劑對便秘的保護作用在心率高于80次/min時喪失，這一事實強烈表明這種保護作用與自主神經系統(tǒng)的主動調節(jié)有關。β-受體阻滯劑對帕金森病便秘的潛在益處需要更高質量的前瞻性研究來進一步證實，其作用機制也值得進一步研究。

1.4 A型肉毒毒素 向恥骨直腸肌注射肉毒桿菌毒素對治療出口阻塞性便秘是安全有效的，但這種方法治療帕金森病便秘的有效性尚未得到充分證實[20-22]。一項臨床研究[23]納入了18例伴出口型便秘的帕金森病患者，在超聲引導下向恥骨直腸肌的兩側注入A型肉毒毒素，然后進行臨床觀察。在2個月后的評估中，有10例患者的便秘癥狀出現了改善，肛門直腸測壓顯示用力排便時的張力降低，在1個月評估時從(96.2±17.1)降至(45.9±16.2)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，2個月時降至(56.1±10.7)mmHg。與此同時，所有患者用力排便時的肛門壓力均低于靜息時的壓力。治療后的排便檢查顯示用力期間肛門直腸角度有所改善，在2個月時從(99.1±8.4)°增加到(121.7±12.7)°。肉毒桿菌毒素似乎是治療帕金森病患者排便障礙的一種安全方法，既不會引起不利的全身性不良反應，也不會造成永久性括約肌損害。但注射功效的持續(xù)時間及最佳劑量有待深入探討。

2 非藥物治療

2.1 微生物治療 微生物不僅可以改善便秘的臨床癥狀、促進腸道菌群的恢復，而且在治療過程中沒有并發(fā)癥出現，與傳統(tǒng)療法相比具有較大優(yōu)勢，值得進一步推廣[24]。一項三級設置、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗[25]發(fā)現，含有益生菌和益生元的發(fā)酵乳的使用可使帕金森病便秘患者的完全排便數量增加，但起主要作用的成分沒有確定，試驗中的纖維只起到了次要作用。一項納入了40例便秘的帕金森病患者的臨床試驗[26]發(fā)現，與單純飲食控制相比，使用了干酪乳桿菌發(fā)酵乳飲料的患者，每周糞便呈正常稠度的天數顯著增加，而每周感覺臃腫、腹痛和不完全排空糞便的天數顯著減少。這項初步研究表明，定期攝入益生菌可顯著改善帕金森病患者的糞便稠度和排便習慣。Huang等[27]報道了1例有頑固性便秘(排便需要超過30 min)的71歲的男性帕金森病患者，在瀉藥治療便秘失敗后進行了糞菌移植，患者的排便能夠在5 min內完成，且能每天保持排便通暢直至隨訪結束。糞菌移植1周后患者的腿部震顫幾乎消失，但2個月后右側下肢震顫復發(fā)。該個案報道提醒我們腸道菌群可能在帕金森病的運動及便秘癥狀中均有作用，值得進一步探索。

2.2 功能磁刺激治療 相關研究[28]表明在胸椎T9放置電磁線圈會激活T6～T12胸椎之間的所有脊神經及受支配的腹肌，導致腹部按摩般的收縮，進而引起直腸蠕動。在一項納入16例帕金森病便秘患者的縱向、前瞻性、前后對照的臨床試驗[29]中，每個受試者進行了為期3周的磁刺激治療，2次/d，每次訓練都先將線圈中心置于T9脊柱部位進行10 min的胸神經刺激，然后再將線圈置于L3脊柱部位進行10 min的腰骶神經刺激，期間沒有任何受試者因嚴重不良反應而退出研究。該研究結果發(fā)現，干預后結腸轉運時間和問卷評分在統(tǒng)計學上顯著減少，靜息和排空過程之間的肛門直腸角度差異以及盆底下降的變化在干預后均達到了顯著水平，且在3個月的隨訪中治療效果保持不變。這項研究提示胸神經和腰骶神經的功能磁刺激可以促進帕金森病患者的腸道運動，治療效果可持續(xù)達3個月。

2.3 腹部按摩 腹部按摩可以增加腸蠕動次數、糞便量、糞便稠度，并改善腸道無法完全排空的情況[30]。一項定性研究[31]發(fā)現腹部按摩可能通過視覺和運動感覺的積極反饋使一部分帕金森便秘患者便秘的軀體癥狀和對便秘自我管理的信心得到改善。另一項臨床隨機對照實驗[32]證實了在帕金森病便秘患者中開展腹部按摩研究的可行性和良好依從性。腹部按摩作為便秘管理的輔助手段，對于不想服用額外藥物來緩解便秘的帕金森病患者來說可能是一個重要的選擇。未來仍需要高質量的臨床試驗來進一步證實其有效性。

2.4 生活飲食習慣 生活方式建議可以改善帕金森病患者的便秘癥狀[31-32]。一項日本的研究[33]發(fā)現，帕金森病患者水的攝入量與便秘的嚴重程度呈負相關，并且在便秘之前水攝入量就開始減少,該研究中總的水攝入量是根據咖啡、綠茶和茶的攝入量計算得出的。盡管有相關研究[34-35]表明咖啡因可能是帕金森病的保護因素，但該研究[33]咖啡因攝入與水相比相當少，同時研究還發(fā)現，帕金森病患者往往不會感到口渴，從小就缺乏喝水的欲望，這表明水攝入量不足是一個更重要的因素，這也是首例指出帕金森病患者潛在性水耗竭的報告。

3 小結與展望

便秘癥狀的改善可以明顯提高患者的生活質量，在臨床診療過程中應得到重視，菌群移植甚至對帕金森病病程的進展也可能存在潛在的收益。對于帕金森病便秘的治療可以在生活飲食習慣、藥物治療、物理治療等方面進行綜合干預。但由于高質量臨床隨機對照試驗仍舊較少或存在病例數較少的情況，未來仍需加強研究，以期為治療提供更高質量的證據。