陳瑞仁，胡天赤

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門中醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建廈門361000

現(xiàn)代社會(huì)物質(zhì)生活程度的提高改變了人們的飲食結(jié)構(gòu)和生活方式，由此導(dǎo)致2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝（T2DM合并NAFLD）的患病群體逐漸年輕化，患病率逐年上升。在2型糖尿病的患者群體中，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率顯著升高，達(dá)65%～70%，同時(shí)2型糖尿病加速非酒精性脂肪肝的病情進(jìn)展，使其逐漸發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝細(xì)胞瘤等[1-3]。而非酒精性脂肪肝也會(huì)反作用于2型糖尿病，加重胰島素抵抗，使2型糖尿病患者糖脂代謝更加紊亂，心血管疾病以及糖尿病微血管病變的發(fā)生率增加[4]。T2DM合并NAFLD可歸納在中醫(yī)學(xué)的“消渴”“肥氣”“積聚”等范疇。多因飲食不節(jié)，或嗜食肥膏厚味，或饑飽失調(diào)，損傷脾胃，聚濕成痰，痰濁停滯肝絡(luò)，或情志失和，怒傷肝，思傷脾，久則及腎，氣機(jī)不暢，氣滯血瘀，痰瘀阻絡(luò)所致。近些年來，中西醫(yī)對(duì)T2DM合并NAFLD的研究取得新的進(jìn)展，現(xiàn)系統(tǒng)對(duì)其發(fā)病機(jī)制、病因病機(jī)、臨床治療等方面進(jìn)行梳理、歸納，以期為臨床工作者提供一定的參考及借鑒意義。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)T2DM合并NAFLD的認(rèn)識(shí)

1.1 發(fā)病機(jī)制

近年來，對(duì)T2DM合并NAFLD發(fā)病機(jī)制的探究可以歸納為以下幾個(gè)方面：①內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）：當(dāng)發(fā)生NAFLD時(shí)，去折疊蛋白反應(yīng)（UPR）會(huì)激活，產(chǎn)生ERS的標(biāo)志物—內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78），參與糖類、蛋白質(zhì)、脂肪的合成[5]。②AMP激活的蛋白激酶（AMPK）：AMPK的激活會(huì)明顯使乙酰輔酶A羧化酶（ACC）失活，從而減少脂肪酸合成酶（FAS）的合成，以抑制脂肪酸的合成，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[6]。③C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（CTRP3）：CTRP3既可以增強(qiáng)胰島素的敏感性，降低血糖，又可以抑制脂肪變性和炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)，對(duì)T2DM合并NAFLD有較好的預(yù)測(cè)性，同時(shí)也是治療T2DM合并NAFLD的重要靶點(diǎn)[7]。④胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）：在T2DM合并NAFLD中，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1（IGFBP-1）的表達(dá)異常增高，IGF-1水平不斷下降[8]。⑤胎球蛋白A（fetuin-A）：fetuin-A可由胰腺β細(xì)胞分泌，通過介導(dǎo)β細(xì)胞當(dāng)中游離脂肪酸的脂質(zhì)毒性和促進(jìn)巨噬細(xì)胞中促炎性細(xì)胞因子的釋放，破壞β細(xì)胞，從而減少胰島素的分泌以及導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂[9]。⑥成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF21）：患者處在胰島素抵抗的狀態(tài)下，F(xiàn)GF21因子水平會(huì)增高，F(xiàn)GF21因子水平與NAFLD呈正相關(guān)關(guān)系[10]。

1.2 臨床治療

1.2.1 飲食干預(yù) 王曉寧[11]觀察在非酒精脂肪肝合并2型糖尿病患者中應(yīng)用飲食干預(yù)的臨床療效。將非酒精脂肪肝合并2型糖尿病患者98例，隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組（常規(guī)飲食3個(gè)月）49例和觀察組（飲食干預(yù)3個(gè)月）49例，測(cè)定空腹血糖、FACT-G評(píng)分等，結(jié)果顯示，干預(yù)后，觀察組脂肪肝程度明顯較對(duì)照組輕，空腹血糖水平明顯較對(duì)照組低，F(xiàn)ACT-G評(píng)分明顯較對(duì)照組高（P＜0.05）?？芍獙?duì)T2DM合并NAFLD患者應(yīng)用飲食干預(yù)效果明顯，能幫助其控制血糖與血脂，提高其生活質(zhì)量。

1.2.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù) 王國(guó)珍等[12]觀察醫(yī)院-社區(qū)-家庭聯(lián)盟模式間歇有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者糖脂代謝和肝功能改善的效果。將2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者112例，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組（常規(guī)間歇有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)12周）56例和聯(lián)盟干預(yù)組（醫(yī)院-社區(qū)-家庭聯(lián)盟模式間歇有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)12周）56例，測(cè)定運(yùn)動(dòng)依從性、血糖指標(biāo)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、肝功能指標(biāo)、脂質(zhì)代謝指標(biāo)和胰島素抵抗指標(biāo)，結(jié)果顯示，干預(yù)后，聯(lián)盟干預(yù)組運(yùn)動(dòng)依從率（83.9%）高于對(duì)照組（66.1%）（P＜0.05）；聯(lián)盟干預(yù)組BMI低于對(duì)照組（P＜0.05）；聯(lián)盟干預(yù)組肝功、血脂、胰島素抵抗指數(shù)水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）?？芍t(yī)院-社區(qū)-家庭聯(lián)盟模式間歇有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)在T2DM合并NAFLD患者中應(yīng)用效果良好,患者具有較高的運(yùn)動(dòng)依從性,而且能夠有效減輕患者體質(zhì)量，改善肝功能、脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗。

1.2.3 健康教育 李建平[13]觀察同伴教育對(duì)2型糖尿病合并慢性非酒精性脂肪肝患者肝功能、血糖控制及自我管理行為的影響。將2型糖尿病合并慢性非酒精性脂肪肝患者106例分成對(duì)照組（常規(guī)教育6個(gè)月）51例和觀察組（常規(guī)教育聯(lián)合同伴教育6個(gè)月）55例，測(cè)定健康知識(shí)掌握情況、肝功能改善和血糖控制情況及自我管理行為情況，結(jié)果顯示，教育后，觀察組健康知識(shí)掌握程度、血糖及肝功能改善情況及SDSCA評(píng)分均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）?？芍榻逃欣谔岣逿2DM合并慢性NAFLD患者健康知識(shí)掌握水平和自我行為管理能力水平，并促進(jìn)患者血糖控制、肝功能改善。

1.2.4 藥物治療 目前治療T2DM合并NAFLD的藥物主要包括降糖藥（如噻唑烷二酮類、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑、SGLT-4抑制劑、二甲雙胍等）、調(diào)脂藥（如阿托伐他汀、非諾貝特等）、保肝藥（如雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿、谷胱甘肽等）。

劉兵[14]觀察吡格列酮對(duì)脂肪肝伴2型糖尿病患者的臨床療效，并評(píng)價(jià)其對(duì)肝功能以及代謝指標(biāo)的影響。將脂肪肝伴2型糖尿病患者96例，根據(jù)治療方法不同將其分為兩組，對(duì)照組（在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合格列美脲片治療）48例與試驗(yàn)組（在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合吡格列酮治療）48例，測(cè)定血糖指標(biāo)、相關(guān)代謝指標(biāo)和肝功能，結(jié)果顯示，治療后,試驗(yàn)組患者的空腹血糖、餐后2 h血糖均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05)；治療后，試驗(yàn)組患者低密度脂蛋白膽固醇、胰島素抵抗指數(shù)均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

吳超飛等[15]觀察阿托伐他汀聯(lián)合吡格列酮對(duì)脂肪肝合并2型糖尿病患者糖脂代謝水平的影響。將脂肪肝合并2型糖尿病患者72例，隨機(jī)分成兩組，A組（在B組基礎(chǔ)上加吡格列酮治療）36例和B組（阿托伐他汀聯(lián)合二甲雙胍治療）36例，測(cè)定有效率和糖脂代謝指標(biāo)，結(jié)果顯示，A組治療總有效率（94.44%）高于B組（72.22%）（P＜0.05）；治療后A組糖脂代謝指標(biāo)均較B組低（P＜0.05）。

丁燕萍等[16]觀察多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的臨床療效。將2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者84例，隨機(jī)分為對(duì)照組（二甲雙胍緩釋片治療12周）和治療組（二甲雙胍緩釋片聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療12周）兩組，測(cè)定有效率、肝臟彈性等，結(jié)果顯示，治療組治療后總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)T2DM合并NAFLD的認(rèn)識(shí)

2.1 防治原則

董柳等[17]認(rèn)為對(duì)T2DM合并NAFLD的防治原則應(yīng)從“大處著眼，小處著手”，不僅要及早防治、扭轉(zhuǎn)病勢(shì)，也要主動(dòng)出擊、截?cái)喾雷?，并提出“消膏轉(zhuǎn)濁消異脂、辛開苦降暢氣機(jī)、苦酸制甜降血糖、活血通絡(luò)早介入”四項(xiàng)治法治則，從“治未病”的角度探討了T2DM合并NAFLD的診療思路。

2.2 舌脈特征

郭豐年等[18]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并NAFLD患者舌質(zhì)以暗紅舌分布比例最多，占45.78%，其次分別為紅舌（23.49%）、淡紅舌（13.86%）、淡暗舌（13.25%）、紫暗舌（3.16%）；舌苔以白膩苔表現(xiàn)最多，達(dá)31.93%，其次分別為薄白苔（20.48%）、薄黃苔（16.27%）、黃膩苔（13.25%）、白厚苔（9.04%）、白苔（4.82%）、白厚膩苔（1.81%）、黃厚苔（1.81%）、黃苔（0.60%）；脈象以弦滑脈出現(xiàn)頻率最多，占18.67%，其他為弦脈（18.07%）、細(xì)脈（15.66%）、沉細(xì)脈（12.05%）、弦細(xì)脈（9.04%）、沉脈（6.63%）、滑脈（5.42%）、細(xì)滑脈（3.61%）、弦數(shù)脈（3.01%）、沉滑脈（2.41%）、沉細(xì)數(shù)脈（2.41%）、緩脈（1.81%）、細(xì)滑脈（1.20%）。結(jié)果表明T2DM合并NAFLD以痰濕、瘀熱為主要病理表現(xiàn)。

2.3 辨證論治

2.3.1 脾虛濕蘊(yùn) 周惟強(qiáng)[19]以健脾升陽、滲利濕氣為主要治則，采用健脾祛濕方加減（雞內(nèi)金、薏苡仁、茯苓、炒山楂、蒼術(shù)、荷葉）治療T2DM合并NAFLD，對(duì)比用吡格列酮治療的對(duì)照組，結(jié)果表明健脾祛濕方加減既可以降低患者的糖脂代謝水平，也可以對(duì)肝臟功能起一定程度的保護(hù)作用。

2.3.2 肝郁脾虛 鄒慧等[20]認(rèn)為T2DM合并NAFLD的主要病位在肝脾，肝郁脾虛是其主要病機(jī)。隨機(jī)將60例患者分成兩組，治療組30例在糖尿病原治療基礎(chǔ)上加服復(fù)方葛根芩連湯（生白術(shù)、葛根、紅花、黃連、地龍、太子參、陳皮、半夏、竹茹、黃芩）治療，并與加服非諾貝特治療的30例對(duì)照觀察，結(jié)果顯示，治療組治療后的血糖、血脂、肝臟B超分級(jí)、中醫(yī)證候評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3.3 肝實(shí)肺虛 吳珊珊等[21]認(rèn)為T2DM合并NAFLD的病機(jī)特點(diǎn)為“肝實(shí)、肺虛”，對(duì)應(yīng)患者“肝大、肺小”的臟器特點(diǎn)，臨床治療選用朝醫(yī)清肺瀉肝湯，藥物包含葛根、藁本、黃芩、白芷、萊菔子、大黃、升麻、桔梗，并與應(yīng)用二甲雙胍和多烯磷酸酰膽堿治療的對(duì)照組進(jìn)行比較，結(jié)果證實(shí)其不僅可以更好地改善患者的血糖、血脂，而且對(duì)患者的肝功能、肝臟脂肪含量也有明顯的改善效果。

2.3.4 肝腎不足 張衛(wèi)星等[22]認(rèn)為T2DM合并NAFLD的病機(jī)為肝腎不足，痰瘀阻滯，以延壽丹加減（制首烏、女貞子、懷牛膝、忍冬藤、澤瀉、炒杜仲、桑枝、決明子、墨旱蓮、桑葚、炒山楂、丹參、菟絲子等）補(bǔ)益肝腎、祛痰化瘀，研究結(jié)果表明，對(duì)照組總有效率（71.4%）低于加服延壽丹加減的治療組（90.0%）（P＜0.05）。

2.3.5 濕熱內(nèi)蘊(yùn) 張永敏[23]認(rèn)為濕熱內(nèi)蘊(yùn)是T2DM合并NAFLD最常見的病機(jī)，故以醒脾湯（黃芪、山楂、天花粉、蒼術(shù)、澤瀉、厚樸、蘆根、茯苓等）清熱除濕健脾，臨床研究結(jié)果表明，醒脾湯可以有效改進(jìn)患者的血糖和血脂情況。

2.3.6 痰瘀互結(jié) 李超等[24]提出T2DM合并NAFLD的病理機(jī)制大多數(shù)為氣滯血瘀或痰瘀互結(jié)，主張采用活血散瘀、化痰消積的治療方法，自擬中藥組方（赤芍、地龍、僵蠶、茯苓、半夏、陳皮、枳實(shí)、海藻、醋柴胡、生山楂、丹參、決明子）治療，其治療有效率達(dá)到96.97%，對(duì)患者血脂、血糖的改善效果十分明顯。

2.3.7 氣陰兩虛 劉懷珍等[25]教授認(rèn)為氣陰兩虛，痰瘀內(nèi)阻是T2DM合并NAFLD的主要病機(jī)，病位主要在肝脾，久病及腎，以氣陰兩虛為本，痰、濕、熱、瘀為標(biāo)。治法當(dāng)以益氣養(yǎng)陰為主，輔以活血化瘀、祛痰泄?jié)幔詳M復(fù)方葛根芩連湯（葛根、黃連、姜半夏、姜竹茹、川芎、黃芩、太子參、橘皮、紅花、地龍），該方臨床療效顯著。

2.4 中成藥治療

李海峰等[26]用肝爽顆粒（黨參、醋柴胡、枳殼、炒白術(shù)、丹參、夏枯草、鱉甲、白芍、當(dāng)歸、茯苓、虎杖、桃仁）治療T2DM合并NAFLD，發(fā)現(xiàn)肝爽顆粒既可以降低血脂，修復(fù)肝損傷，又可以減輕胰島素抵抗，使血糖下降。李慧卿[27]研究顯示，血脂康膠囊可以使患者的肝實(shí)質(zhì)點(diǎn)狀高回聲消失，肝內(nèi)管腔結(jié)構(gòu)更明顯，恢復(fù)正常的肝深部組織反射以及肝腎對(duì)比度。康學(xué)東等[28]發(fā)現(xiàn)在原治療方案基礎(chǔ)上加用化濁顆粒（黃連、山楂、丹參、黃柏、雞內(nèi)金、枳殼），可以顯著提高治療的總有效率。

2.5 外治法

盧穎[29]探討在原降糖方案基礎(chǔ)上聯(lián)合針刺豐隆、陰陵泉、足三里、天樞、中脘治療T2DM合并NAFLD的作用，結(jié)果表明針刺療法能有效減輕體質(zhì)量及肝脂肪含量，并輔助降低血糖，且安全性較高。何東盈等[30]在基礎(chǔ)降糖的同時(shí)加用穴位電針治療，發(fā)現(xiàn)電針治療既可以糾正糖脂代謝紊亂，又可以保護(hù)肝臟和胰島功能?？琢铠P[31]用山楂降脂方聯(lián)合耳壓法治療T2DM合并NAFLD，結(jié)果顯示該方法的療效顯著，且無不良反應(yīng)及毒副作用。

綜上所述，雖然如今現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)學(xué)在治療T2DM合并NAFLD上取得了一定的進(jìn)展，但是在發(fā)病機(jī)制上的研究還需要進(jìn)一步深入。目前中醫(yī)學(xué)對(duì)T2DM合并NAFLD的疾病命名、病因病機(jī)、辨證分型尚不統(tǒng)一，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也尚未一致，同時(shí)也缺乏大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究，中藥對(duì)T2DM合并NAFLD的作用環(huán)節(jié)和靶點(diǎn)的研究也較少。因此，今后應(yīng)當(dāng)利用先進(jìn)的醫(yī)療技術(shù)以及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲性O(shè)計(jì)，進(jìn)行大規(guī)模的臨床觀察、實(shí)驗(yàn)研究，制定中醫(yī)切合臨床實(shí)際的理法方藥，明確中藥對(duì)T2DM合并NAFLD的作用機(jī)制，從而使其更加客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化，為中醫(yī)治療T2DM合并NAFLD的療效及安全性提供更為可信的證據(jù)。