兒童慢性胰腺炎內(nèi)鏡治療進展

呂彥瑋 王 丹 胡良皞

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)是由多種原因?qū)е碌囊认俾赃M展性炎癥，遷延不愈，且癥狀頑固，需終身治療，多見于成人，兒童病例較少。有研究表明兒童慢性胰腺炎年發(fā)病率約5/100萬，近年來其發(fā)病率和患病率均呈上升趨勢[1,2]。反復(fù)發(fā)作的腹痛及營養(yǎng)物質(zhì)吸收不良將嚴重影響患者的生長和智力發(fā)育，進而影響學(xué)業(yè)，給患者、家庭和社會帶來沉重的心理與經(jīng)濟負擔(dān)。

兒童慢性胰腺炎的治療方法包括藥物治療、體外震波碎石治療、內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療等。較外科手術(shù)治療而言，內(nèi)鏡微創(chuàng)治療是更理想的選擇。由于兒童慢性胰腺炎起病早于成人，病程長，加上兒童處于生長發(fā)育的特殊時期，因此在有多種治療方式可供選擇的情況下，應(yīng)盡量選擇創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、可重復(fù)性強的內(nèi)鏡微創(chuàng)治療，以緩解患者癥狀，同時降低后續(xù)可能需要手術(shù)干預(yù)的風(fēng)險及難度[10]。本文對近年來內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)以及介入性超聲內(nèi)鏡(Interventional Endoscopic Ultrasound,EUS)治療兒童慢性胰腺炎的進展情況進行評述。

一、兒童慢性胰腺炎概述

成人慢性胰腺炎以吸煙、酗酒為主要病因。兒童慢性胰腺炎主要與基因及解剖因素有關(guān)，其中基因突變占比達75%，最常見為PRSS1基因突變[3]；解剖因素包括胰腺分裂、環(huán)狀胰腺及胰膽管合流異常等；除此之外，兒童慢性胰腺炎的病因還包括藥物因素、代謝紊亂和系統(tǒng)性疾病等[4]。

約80%的慢性胰腺炎患者表現(xiàn)為腹痛，多為上腹或臍周反復(fù)疼痛，可放射至腰背部。因兒童無法準確感知并描述疼痛的部位及性狀，因此疼痛評估在低齡兒童患者中常難以進行[3]?；颊哌€可出現(xiàn)腹脹、營養(yǎng)物質(zhì)吸收不良、食欲減退等胰腺外分泌功能不全的臨床表現(xiàn)，繼而出現(xiàn)體重下降、生長發(fā)育滯后現(xiàn)象[5,6]。通常慢性胰腺炎患者的身高明顯低于正常同齡兒童[3,7]。此外，約1%的慢性胰腺炎兒童可并發(fā)糖尿病，但進展較為緩慢，可能與兒童的損傷修復(fù)能力較強有關(guān)[6，8]。

兒童胰腺炎國際研究組織(international study group of pediatric pancreatitis：in search for a cure,INSPPIRE)2012年指出，兒童慢性胰腺炎的診斷標準為外科手術(shù)后胰腺取樣活檢證實存在慢性胰腺炎組織學(xué)改變，或以下三項中包含至少一項： ①腹痛且影像學(xué)檢查結(jié)果顯示CP特征性改變； ②存在胰腺外分泌功能不全相關(guān)證據(jù)及CP影像學(xué)變化，其中CP影像學(xué)變化包括胰管改變(主胰管輪廓不規(guī)則，管內(nèi)充盈缺損、鈣化、狹窄或擴張)及胰腺實質(zhì)改變(全胰腺或局部萎縮；不規(guī)則形態(tài)，如增強的小葉結(jié)構(gòu)、空洞、鈣化；超聲檢查提示不均一回聲結(jié)構(gòu))； ③存在胰腺內(nèi)分泌功能不全相關(guān)證據(jù)及CP影像學(xué)變化[9]。

二、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)

第一例成功使用成人十二指腸鏡進行治療的兒童ERCP于1976年被報道[11]。近年來，兒童治療性ERCP取得較大進展，已越來越多地應(yīng)用于兒童胰腺疾病患者，隨著技術(shù)的進步及經(jīng)驗的積累，ERCP在各年齡組兒童中均可安全實施，成功率為86%～100%[12]。歐洲胃腸道內(nèi)鏡學(xué)會(European Society of Gastrointestinal Endoscopy,ESGE)及歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營養(yǎng)學(xué)會(European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition,ESPGHAN)于2017年“兒童消化道內(nèi)鏡指南”中明確指出，兒童ERCP的適應(yīng)證主要為膽道及胰腺疾病。慢性胰腺炎、復(fù)發(fā)性急性胰腺炎、胰腺分裂、胰腺假性囊腫等胰腺疾病均為治療性ERCP的適應(yīng)證，其中慢性胰腺炎為兒童逆行胰管造影最主要的適應(yīng)證[13]。兒童與成人胰腺疾病的不同之處在于惡性病變的發(fā)生率較低，且存在先天性異常及創(chuàng)傷性損害等特有適應(yīng)證[14]。

(一)麻醉方式及內(nèi)鏡類型的選擇

兒童與成人ERCP治療的主要差別在于麻醉方式以及十二指腸鏡類型的不同。兒童具有耐受性及自控力差的特點，且氣道相對狹小，氣管壁薄，氣道阻力更大；進行內(nèi)鏡操作時，由于內(nèi)鏡的擠壓作用極易導(dǎo)致氣道受壓，易引起通氣障礙或者誤吸，造成低通氣狀態(tài)，故兒童ERCP治療需在麻醉良好的情況下進行[15]。9歲以下兒童多采取全身麻醉，11歲以上兒童多采用咪唑安定、芬太尼等藥物鎮(zhèn)靜[16]。Agarwal等[15]研究采用氯胺酮及咪達唑侖進行麻醉，無鎮(zhèn)靜相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

通常認為10歲以上患者可采用成人常規(guī)十二指腸鏡，而1歲以下兒童應(yīng)選用兒童十二指腸鏡，1～10歲患者則可根據(jù)診療目的選擇十二指腸鏡類型，也有研究表明1～2歲患者可采用常規(guī)十二指腸鏡[17]。目前美國消化內(nèi)鏡學(xué)會(American Society of Gastrointestinal Endoscopy,ASGE)推薦對體重低于12.5 kg的患者使用兒童十二指腸鏡，而ESGE/ESPGHAN建議對體重低于10 kg的患者使用兒童十二指腸鏡[18]。Felux等[19]研究發(fā)現(xiàn)使用5 Fr探條進行插管對兒童患者有益，因其頂端較軟，有助于對嬰兒的十二指腸乳頭結(jié)構(gòu)進行更細致的探查；同時，兒童氣道結(jié)構(gòu)較成人軟，內(nèi)鏡進入時容易受壓，將患者置于俯臥位有助于減少氣道不良反應(yīng)。

盡管十二指腸鏡在內(nèi)鏡操作中具有重要作用，但適用于兒童的Olympus JF140R和PJF內(nèi)鏡已分別于2015年、2013年停產(chǎn)；因TJF系列內(nèi)鏡用于嬰兒的安全性不夠，36月齡以下兒童ERCP診治將受到影響[20]。

(二)安全性研究進展

ERCP的并發(fā)癥主要包括術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)、出血、感染和穿孔，兒童中總體并發(fā)癥發(fā)生率約6%[21]，其中PEP發(fā)生率為2.8%～9.2%，與成人PEP發(fā)生率大體一致(3%～10%)[22]。美國一項回顧性多中心研究將110例兒童和318例成人行ERCP治療的結(jié)果進行比較，發(fā)現(xiàn)兩組操作內(nèi)容和成功率相似，并發(fā)癥發(fā)生率和操作時間無顯著差異，但兒童組多采用全身麻醉，住院時間更長[23]。美國邁阿密大學(xué)Rosen等[24]針對215例兒童ERCP的隊列研究顯示，男性較女性具有更高的出血風(fēng)險(OR值為12.8)。Goetz等[25]研究結(jié)果顯示，在具有相似危險因素的前提下，1歲以下患者發(fā)生PEP的風(fēng)險較成人更低(0/126)，可能與新生兒胰腺對ERCP損傷不敏感有關(guān)。

Choudhary等[26]研究表明，預(yù)防性胰管支架置入可明顯降低PEP的發(fā)生率(尤其是輕中度PEP)，但對重度PEP無明顯影響；而Kohoutova等[10]研究顯示，在慢性胰腺炎兒童患者中，PEP發(fā)生率高與胰腺造影、括約肌切開術(shù)及支架置入等因素相關(guān)。Mercier等[27]在法國和比利時開展兒童ERCP發(fā)現(xiàn)，行胰腺支架拔除術(shù)為PEP的保護因素；慢性腹痛、預(yù)防性胰腺支架置入術(shù)、胰腺支架置入術(shù)、胰腺括約肌切開術(shù)等均為PEP的危險因素。有研究結(jié)果表明預(yù)防性胰腺支架置入在特定成人患者中亦存在不利影響，與胰管直徑較小或胰液分泌較多等因素有關(guān)，因而推測，對患者行預(yù)防性胰管支架置入反而會增加PEP的風(fēng)險，這可能與年齡相關(guān)的生理性差異有關(guān)[28]。

ERCP術(shù)前使用吲哚美辛等非甾體類抗炎藥(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs,NSAIDs)已成為成人患者預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥的常用藥物[22]。但NSAIDs具有胃腸道及神經(jīng)毒性等副作用，不適用于年齡較小的兒童[10]，ESPGHAN及ESGE的指南建議14歲以上兒童使用NSAID栓劑[18]。Mercier等[27]在兒童ERCP的安全性研究中，對20%的(80/409)患者使用NSAID(以吲哚美辛為主，93%為肛門塞入途徑)，而使用NSAID栓劑的兒童有50%年齡在1～13歲，超出指南建議的年齡范圍，但并未觀察到NSAID栓劑相關(guān)不良事件的發(fā)生。在預(yù)防性使用抗生素方面，成人ERCP不建議常規(guī)使用，兒童尚無定論；但有肝移植史的患者由于自身條件較差，采用免疫抑制治療具有更高的感染風(fēng)險，因此，建議預(yù)防性使用抗生素[27]。

值得注意的是，小兒ERCP治療時還應(yīng)注意對性腺及甲狀腺的保護，手術(shù)前應(yīng)佩戴甲狀腺護肩以保護甲狀腺[29]；下身應(yīng)鋪設(shè)鉛衣，以避免X射線照射[15]。

(三)有效性研究進展

當胰管存在結(jié)石或明顯梗阻現(xiàn)象時，可選擇ERCP進行干預(yù)治療，如括約肌切開術(shù)、支架置入術(shù)、管道狹窄擴張術(shù)或結(jié)石取石術(shù)等。李兆申等[30]對42例慢性胰腺炎患者的研究結(jié)果顯示，37例接受治療性ERCP的患者中，24例(64.9%)術(shù)后腹痛完全緩解，這說明ERCP可減輕梗阻及提供引流，使患者癥狀短期內(nèi)緩解；與外科手術(shù)相比，具有并發(fā)癥少、病死率低、重復(fù)性好等特點。

有研究數(shù)據(jù)顯示，12%～69.7%的慢性胰腺炎患者存在胰腺結(jié)石[6]。ESGE建議對位于胰腺頭體部、直徑≥5 mm的陽性結(jié)石行體外震波碎石治療后在ERCP下取石；而對于直徑<5 mm的結(jié)石可直接行ERCP治療[31]。王丹等[7]對72例直徑≥5 mm的胰腺陽性結(jié)石兒童行體外震波碎石+ERCP治療，結(jié)石完全清除率達86.1%(62/72)，碎石并發(fā)癥發(fā)生率為11.1%(8/72)，以PEP為主(7/72，9.7%)，ERCP術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為5.6%。

胰腺假性囊腫是慢性胰腺炎的常見并發(fā)癥，大部分胰腺假性囊腫可通過內(nèi)鏡治療處理，主要包括透壁和經(jīng)乳頭引流兩種方式，二者成功率及并發(fā)癥的發(fā)生率接近，但經(jīng)乳頭引流的方式致死性并發(fā)癥發(fā)生率更低(1/176vs.15/283，P=0.007)，且經(jīng)乳頭引流更適用于體積相對較小(直徑≤5 cm)的囊腫[31]。Patel等[32]對6例胰腺假性囊腫患者進行引流(46月齡至15歲)，支架(Niti-S Nagi)置入，均獲成功，無一例發(fā)生并發(fā)癥；其中5例胰腺假性囊腫完全吸收。Rosenfeld等[33]對42例胰周液體潴留及胰腺假性囊腫的患者研究，發(fā)現(xiàn)15例進行引流減壓操作，其中10例(10/15，67%)為經(jīng)皮引流，4例(4/15，27%)為ERCP經(jīng)乳頭胰管支架置入，證實ERCP治療有益于支架置入操作的進展；在支架材質(zhì)方面，金屬支架較塑料支架發(fā)生不良反應(yīng)的概率更高。通常認為對患者實施單支架置入可達到有效引流，應(yīng)盡量避免選擇多支架，因多支架置入過程更困難，耗時更長， 發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險亦更高。

慢性胰腺炎病程中可繼發(fā)良性膽道狹窄，ESGE指南建議臨時置入多根并行的塑料支架或全覆膜自膨式金屬支架對狹窄膽管進行擴張，但未指明兒童群體的特殊性[34]。Agarwal等[15]針對172例兒童治療性ERCP的研究中，包含了143例慢性胰腺炎病例，其中3例伴遠端膽總管狹窄(2%)，行ERCP置入膽總管支架，操作中無不良事件發(fā)生。Halvorson等[35]共行70例治療性ERCP，包括 3例膽管狹窄，行膽管括約肌切開、狹窄球囊擴張、膽管支架置入等操作均獲成功，除1例伴有胰腺分裂的患者術(shù)后發(fā)生中度PEP外，其余2例無并發(fā)癥發(fā)生。臨床應(yīng)依據(jù)膽管狹窄部位及長度的不同選擇不同類型的干預(yù)方式，對兒童患者而言，膽管內(nèi)引流較膽管外引流更合適，因外引流導(dǎo)管易引起患者不適，但內(nèi)引流直徑較小，管道阻塞的風(fēng)險增加。

三、介入性超聲內(nèi)鏡(Interventional Endoscopic Ultrasound,EUS)

EUS在兒童膽胰疾病的診治中具有重要的意義，適用于存在結(jié)石癥或胰腺分裂等胰腺異常的兒童，最小適用年齡低至5歲，較磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)具有更高的敏感性[36]。在治療方面，應(yīng)用EUS可使患者避免更高風(fēng)險的操作，EUS引導(dǎo)胰管引流是ERCP插管操作困難或操作失敗時的二線選擇。ESGE/ESPGHAN 于2017年在“兒童消化道內(nèi)鏡指南”中明確指出，兒童EUS的適應(yīng)證包括： ①先天性食管狹窄、嗜酸細胞性食管炎等食管疾病； ②胃底靜脈曲張等胃部疾?。?③十二指腸疾?。?④膽管結(jié)石、胰腺假性囊腫等膽胰疾病[13]。

另有研究將兒童EUS的膽胰相關(guān)適應(yīng)證概括為四類： ①炎癥性為可疑膽總管結(jié)石/微結(jié)石癥、復(fù)發(fā)性胰腺炎、慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎等； ②先天性為膽總管囊腫、胰膽管匯流異常、胰腺分裂、異位胰腺等； ③囊性病變?yōu)橐认偌傩阅夷[、黏液性囊性腫瘤、漿液性囊性腫瘤等； ④新生物為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰腺實體假乳頭狀腫瘤、淋巴瘤等[37]。兒童人群的特殊性在于其麻醉程度較成人更深，應(yīng)更加注意在麻醉輔助下維持氣道通暢[38]。Tellez-Avila等[39]對兒童胰腺疾病開展的EUS治療表明，對兒童進行胰腺囊腫引流、雙豬尾支架置入等操作安全有效，未見操作相關(guān)并發(fā)癥。

在EUS內(nèi)鏡類型選擇方面，標準型成人EUS內(nèi)鏡(14.6 mm)可能造成兒童氣道壓迫，在兒童應(yīng)用中的安全性尚不確定，故ESGE及ESPGHAN指南不推薦EUS應(yīng)用于體重<15 kg的兒童[18]。另有研究表明成人超聲內(nèi)鏡對于大多數(shù)體重>25 kg的兒童是安全的，對于其余兒童，建議使用標準型兒童內(nèi)鏡工作通道的探頭[40]。Fugazza等[41]對兒童EUS治療的研究中，內(nèi)鏡類型選擇取決于患者年齡及體重，對于年齡小于10歲和(或)體重低于35 kg的患者通常選擇Slim超聲內(nèi)鏡，而一例年齡4歲、體重13 kg的患者使用的是超聲支氣管鏡，該研究47例兒童EUS均操作成功，無一例并發(fā)癥發(fā)生。

對于囊腫結(jié)構(gòu)較為成熟且與胃腸壁貼合良好的非交通型胰腺假性囊腫，EUS可實現(xiàn)精準引流，較外科手術(shù)具有更低的侵入性，避免了不必要的外部引流，較經(jīng)皮引流有更高的成功率、更低的再干預(yù)率和更短的住院時間。Jazrawi等[42]對10例保守治療無效的胰腺假性囊腫行EUS引流，8例置入雙豬尾支架，2例直接予細針穿刺抽吸，術(shù)后隨訪6個月無復(fù)發(fā)。Scheers等[43]完成18例兒童EUS操作，其中2例胰腺假性囊腫行ERCP-EUS聯(lián)合治療，在EUS引導(dǎo)下行10F雙豬尾支架置入術(shù)，并通過ERCP放置主胰管支架，術(shù)后疼痛緩解，操作可重復(fù)性強。Gordon等[36]完成51例EUS治療，其中5例為胰腺假性囊腫(5/51,9.8%)，EUS引導(dǎo)下行囊腫引流、支架置入，均獲成功，無一例并發(fā)癥發(fā)生。Nabi等[44]運用EUS引導(dǎo)下雙豬尾塑料支架治療兒童胰周液體積聚，置管成功率達96.67%(29/30)。

四、總結(jié)

兒童慢性胰腺炎的治療方式選擇與成人存在一定差異。目前ERCP和EUS等內(nèi)鏡微創(chuàng)治療已廣泛應(yīng)用于兒童慢性胰腺炎患者，大量研究表明內(nèi)鏡微創(chuàng)治療安全、有效、成功率高，并發(fā)癥發(fā)生率與成人相比無顯著差異，但在術(shù)后并發(fā)癥預(yù)防、麻醉類型、內(nèi)鏡選擇及年齡相關(guān)的特殊保護措施方面具有與成人不同的特征，臨床診治過程中需引起重視。