孫永康， 顏學(xué)波， 朱澤民， 申鼎成， 謝智欽， 趙志堅(jiān)， 唐才喜

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院 肝膽胰脾外科， 湖南 株洲 412007

肝細(xì)胞癌(HCC)是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，已成為全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[1]。據(jù)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，HCC在我國(guó)癌癥發(fā)病率中排第4位，在癌癥相關(guān)死亡率中排第2位，每年約40萬(wàn)患者因HCC死亡[2]。目前，外科治療仍是HCC患者獲得長(zhǎng)期生存的重要手段，盡管外科技術(shù)和全身系統(tǒng)治療在近年來(lái)取得了很大的進(jìn)展，但是HCC患者的5年生存率仍然很低[3]。HCC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，常涉及多靶點(diǎn)、多個(gè)信號(hào)途徑。近年來(lái)研究[1,3-5]表明，肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)在HCC的發(fā)生機(jī)制中起著重要作用。MALAT1作為長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)家族成員之一，區(qū)別于多數(shù)lncRNA，其廣泛表達(dá)于哺乳動(dòng)物并在進(jìn)化上保守[1,3]。該基因最初在研究肺癌轉(zhuǎn)移中篩選鑒定而得名，是最早發(fā)現(xiàn)與人類疾病相關(guān)的lncRNA之一，廣泛參與細(xì)胞凋亡、生長(zhǎng)、分化、表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控等生物學(xué)過(guò)程，提示其可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用，但是缺乏有意義的開(kāi)放性編碼框，不能在體外翻譯出相應(yīng)蛋白質(zhì)[1，3-4]。近年研究[1，4-6]發(fā)現(xiàn)，MALAT1在HCC中過(guò)表達(dá)，其作為天然的microRNA(miRNA)“分子海綿”，在HCC細(xì)胞的分化、增殖、凋亡和遷移中起著關(guān)鍵作用，有望成為HCC的分子診斷標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。因此，探討MALAT1參與HCC增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移的機(jī)制，以及早期診斷價(jià)值和靶點(diǎn)治療的研究，對(duì)于提高HCC的診斷和治療成功率至關(guān)重要。

1 lncRNA MALAT1的研究現(xiàn)狀

MALAT1，又稱核富集轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物2，在哺乳動(dòng)物中高度保守，是最早被認(rèn)定在癌癥中起作用的lncRNA之一[7]。MALAT1長(zhǎng)度約8.5 kb，位于染色體11q13上，最早于2003年研究早期非小細(xì)胞肺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，因其在預(yù)測(cè)早期非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移和生存方面具有臨床意義而被命名[8]。作為重要的lncRNA成員，近年來(lái)，MALAT1被廣泛研究[8-9]，其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、耐藥和臨床預(yù)后中發(fā)揮作用，參與MAPK/ERK、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin以及NF-κB等多種分子信號(hào)通路的調(diào)控，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡、細(xì)胞周期、遷移、侵襲、免疫、血管生成和致瘤性的改變，而且MALAT1能作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA，充當(dāng)分子“海綿”，從而改變miRNA的表達(dá)及功能，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，MALAT1還與臨床病理特征有關(guān)，包括腫瘤位置、腫瘤大小、分化程度和腫瘤分期等[10]。此外，近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)[5,9]表明，MALAT1在HCC中呈高水平表達(dá)，并且其在腫瘤組織和體液中的異常表達(dá)，可作為腫瘤診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。然而，MALAT1基因的相關(guān)研究存在一些爭(zhēng)議。有研究[11]發(fā)現(xiàn)MALAT1能發(fā)揮正常的生理功能，如在突觸形成、骨骼肌生成和血管生長(zhǎng)等方面；但也有研究[8]認(rèn)為MALAT1對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育是非必要的，其缺失對(duì)生理功能沒(méi)有影響，可能在成年期對(duì)鄰近基因的表達(dá)起順式調(diào)控作用。因此，通過(guò)該基因的簡(jiǎn)單沉默或過(guò)表達(dá)，使之成為HCC的治療靶點(diǎn)較為復(fù)雜。綜上，MALAT1在病理生理學(xué)方面具有重要作用，尤其是在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和治療過(guò)程中，可能是通過(guò)多種分子途徑介導(dǎo)，與其他RNA、蛋白質(zhì)和DNA發(fā)揮相互作用。

2 MALAT1在HCC中的表達(dá)功能

多項(xiàng)研究[5,12-13]證實(shí)，MALAT1在HCC組織和HCC細(xì)胞系中的表達(dá)顯著增高，具有促進(jìn)HCC增殖轉(zhuǎn)移、抑制HCC細(xì)胞凋亡以及充當(dāng)癌基因的作用；反之，沉默MALAT1可降低HCC細(xì)胞增殖活性、抑制HCC細(xì)胞侵襲和遷移、誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡[6]。Huang等[14]研究發(fā)現(xiàn)MALAT1上游含有5個(gè)特異性蛋白1/3(Sp1/3)結(jié)合位點(diǎn)，HCC細(xì)胞中Sp1和Sp3聯(lián)合調(diào)控能促進(jìn)MALAT1表達(dá)。另有研究[15]表明Yes相關(guān)蛋白(YAP)在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)MALAT1的表達(dá)，而富含絲氨酸/精氨酸的剪接因子1(SRSF1)起到相反作用，YAP過(guò)表達(dá)能削弱SRSF1在核內(nèi)滯留，故而兩者相互抑制，共同維持HCC細(xì)胞MALAT1表達(dá)。韓樹(shù)坤等[5]對(duì)85例HCC標(biāo)本及癌旁組織進(jìn)行qRT-PCR檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)HCC組織中MALAT1的表達(dá)較癌旁組織明顯增高；進(jìn)一步細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HCC細(xì)胞中過(guò)表達(dá)MALAT1后，其增殖活性和侵襲能力顯著增強(qiáng)。Li等[16]建立了小鼠2/3肝部分切除模型，發(fā)現(xiàn)MALAT1能調(diào)節(jié)肝臟再生功能，在體外可通過(guò)刺激細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入S期并抑制凋亡促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，P53是其關(guān)鍵上游調(diào)節(jié)因子，通過(guò)抑制Axin1和APC的表達(dá)來(lái)激活Wnt/β-catenin通路，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)。隨著MALAT1在HCC中研究的不斷深入，已被證實(shí)其在HCC中高表達(dá)，并能促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖侵襲，但對(duì)MALAT1在HCC發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移中作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)還需不斷深入研究[17]。

3 MALAT1在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

HCC在其多步驟的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有幾個(gè)明顯的特征，包括維持細(xì)胞增殖、抵抗細(xì)胞死亡、誘導(dǎo)血管生成、激活侵襲和轉(zhuǎn)移、逃避免疫破壞以及增加化療耐藥性[6]。越來(lái)越多的研究證實(shí)，MALAT1是調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)這些特征的重要因素之一?，F(xiàn)歸納總結(jié)研究中MALAT1參與調(diào)節(jié)這些特征的相關(guān)機(jī)制如下。

3.1 MALAT1促進(jìn)/抑制HCC的增殖/凋亡 HCC細(xì)胞增殖過(guò)快和凋亡減慢是導(dǎo)致腫瘤迅速進(jìn)展的主要原因之一。MALAT1可通過(guò)多個(gè)途徑在HCC細(xì)胞增殖和凋亡中發(fā)揮作用，MALAT1上調(diào)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，而MALAT1下調(diào)促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡和自噬。Malakar等[18]發(fā)現(xiàn)HCC細(xì)胞中高表達(dá)的MALAT1能誘導(dǎo)致癌剪切因子SRSF1上調(diào)，并激活mTOR通路，從而促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖和存活能力。Peng等[6]發(fā)現(xiàn)MALAT1和miR-146a在HCC組織中呈負(fù)相關(guān)，miR-146a和PI3K在HCC組織中的表達(dá)亦呈負(fù)相關(guān)，MALAT1可能通過(guò)海綿吸附miR-146a來(lái)調(diào)控HCC細(xì)胞的增殖、凋亡和自噬，而miR-146a下調(diào)能靶向上調(diào)PI3K，繼而影響下游Akt和mTOR的磷酸化，從而通過(guò)靶向PI3K/Akt/mTOR信號(hào)軸來(lái)抑制HCC細(xì)胞的凋亡和自噬。Zhao等[1]研究證實(shí)miR-200a能抑制HCC細(xì)胞增殖，缺氧是許多實(shí)體腫瘤的共同特征，在缺氧條件下的體外HCC細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)MALAT1通過(guò)“海綿”作用負(fù)向調(diào)控miR-200a表達(dá)以促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖，但參與其調(diào)控的潛在分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。miR-142-3p通過(guò)靶向SMAD5抑制HCC細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，Yu等[9]發(fā)現(xiàn)MALAT1能作為miR-142-3p的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA，負(fù)向調(diào)控miR-142-3p來(lái)促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡。Liu等[19]研究結(jié)果表明MALAT1充當(dāng)分子海綿來(lái)吸收miR-195，使miR-195不再抑制下游靶點(diǎn)EGFR，EGFR過(guò)表達(dá)激活PI3K/AKT和JAK/STAT通路，從而促進(jìn)HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)活性。Chen等[20]研究發(fā)現(xiàn)MALAT1可通過(guò)海綿化miR-143-3p來(lái)調(diào)節(jié)ZEB1的表達(dá)，從而促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖。由此可知，MALAT1上調(diào)或下調(diào)與HCC細(xì)胞的增殖凋亡密切相關(guān)。其中，MALAT1充當(dāng)分子海綿調(diào)節(jié)miRNA來(lái)影響下游因子的信號(hào)通路在促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖和抑制凋亡中起到重要作用。

3.2 MALAT1促進(jìn)HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移 HCC的轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后不良的重要原因之一。多個(gè)研究證實(shí)，MALAT1可通過(guò)多種信號(hào)通路促進(jìn)HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移。乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)參與HCC的發(fā)生發(fā)展，Hou等[21]研究結(jié)果表明MALAT1能激活LTBP3，HBx也可上調(diào)LTBP3的表達(dá)，LTBP3是一種促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散的特定蛋白，從而促進(jìn)HCC的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。Li等[22]研究發(fā)現(xiàn)YAP1作為HCC抗血管生成靶點(diǎn)，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中抑制YAP1能有效減少血管增殖，隨著YAP1的抑制和耗竭，導(dǎo)致包含MALAT1的外泌體釋放入腫瘤微環(huán)境，外泌體將MALAT1從胞外轉(zhuǎn)移至HCC細(xì)胞，激活ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)MMP2和MMP9的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。Chen等[3]研究證實(shí)，SNAI1作為上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，也是miR-22的直接靶點(diǎn)，MALAT1可海綿吸附miR-22，并能促進(jìn)zeste同源蛋白2增強(qiáng)子在miR-22啟動(dòng)子區(qū)域富集而抑制miR-22的轉(zhuǎn)錄，從而正向調(diào)節(jié)SNAI1的表達(dá)，促成HCC細(xì)胞通過(guò)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化獲得間充質(zhì)特性來(lái)發(fā)生侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Yu等[9]研究發(fā)現(xiàn)MALAT1能作為“海綿分子”，通過(guò)MALAT1/miR-142-3p/SMAD5軸促進(jìn)HCC細(xì)胞的侵襲和遷移。Liu等[23]研究顯示，致瘤轉(zhuǎn)錄因子FOXM1是miR-125a-3p的靶點(diǎn)，miR-125a-3p可抑制其在HCC中的表達(dá)，MALAT1可作為miR-125a-3p的分子海綿，從而正向調(diào)控FOXM1表達(dá)，促進(jìn)HCC的侵襲和遷移。Cui等[24]通過(guò)體外HCC細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明，miR-124-3p上調(diào)能抑制下游靶點(diǎn)Slug的mRNA和蛋白的表達(dá)，從而抑制HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移，而MALAT1作為內(nèi)源性海綿抑制miR-124-3p與其靶基因Slug結(jié)合，從而增加Slug的表達(dá)，促進(jìn)HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移。Pan等[25]研究結(jié)果表明MALAT1可以作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA與下游靶點(diǎn)miR-30a-5p結(jié)合，從而調(diào)節(jié)波形蛋白表達(dá)，促進(jìn)HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移。Li等[26]研究結(jié)果顯示，miR146b-5p通過(guò)靶向TNF受體相關(guān)因子6介導(dǎo)的Akt磷酸化來(lái)抑制HCC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，MALAT1作為miR-146b-5p的分子海綿下調(diào)其在HCC中的表達(dá)，從而促進(jìn)HCC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Hou等[27]研究發(fā)現(xiàn)MALAT1通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-204，減少miR-204對(duì)SIRT1的抑制作用，從而促進(jìn)SIRT1對(duì)HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程。Chen等[20]研究發(fā)現(xiàn)MALAT1能通過(guò)海綿化miR-143-3p來(lái)調(diào)節(jié)ZEB1的表達(dá)，從而促進(jìn)HCC細(xì)胞的侵襲。

3.3 MALAT1促進(jìn)血管生成和免疫抑制 活躍的腫瘤內(nèi)血管生成與HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視同樣影響轉(zhuǎn)移過(guò)程[28]。近年研究[28]報(bào)道MALAT1能調(diào)控血管生成和免疫反應(yīng)。在HCC患者、異種小鼠模型和HCC細(xì)胞系的研究[29]中發(fā)現(xiàn)，miR-3064-5p通過(guò)抑制FOXA1/CD24/Src通路發(fā)揮抗血管生成作用，然而MALAT1通過(guò)海綿吸附miR-3064-5p發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA的作用，減輕對(duì)FOXA1通路的抑制作用，從而促成HCC血管生成。Hou等[28]研究證實(shí)miR-140是MALAT1的重要下游靶點(diǎn)，miR-140能靶向抑制VEGF-A和M2巨噬細(xì)胞極化的表達(dá)，從而抑制血管生成和免疫抑制特性，而MALAT1可作為分子海綿并競(jìng)爭(zhēng)性與miR-140結(jié)合，抑制miR-140的調(diào)控作用，從而促進(jìn)HCC細(xì)胞的血管生成和免疫抑制。

3.4 MALAT1調(diào)控HCC的其他機(jī)制 (1)MALAT1促進(jìn)HCC糖酵解。有氧糖酵解(即Warburg效應(yīng))是腫瘤細(xì)胞逃避正常細(xì)胞凋亡，促進(jìn)增殖和遷移能力的標(biāo)志，不僅能為腫瘤細(xì)胞提供物質(zhì)基礎(chǔ)，而且能為腫瘤細(xì)胞營(yíng)造酸性微環(huán)境[30]。Malakar等[7]研究發(fā)現(xiàn)MALAT1通過(guò)上調(diào)剪切因子SRSF1和激活mTORC1-4EBP1軸，來(lái)增強(qiáng)代謝轉(zhuǎn)錄因子TCF7L2的翻譯，從而上調(diào)糖酵解基因的表達(dá)，促進(jìn)糖酵解，抑制糖異生，從而促進(jìn)HCC的發(fā)展。(2)MALAT1促進(jìn)炎癥相關(guān)HCC進(jìn)展。Huang等[31]研究揭示MALAT1通過(guò)募集染色質(zhì)重塑亞基BRG1到炎癥因子IL-6和CXCL8的啟動(dòng)子區(qū)域，從而促使NF-κB誘導(dǎo)這些炎癥因子的分泌，進(jìn)而促進(jìn)炎癥相關(guān)HCC進(jìn)展。(3)MALAT1促進(jìn)HCC干細(xì)胞特性。腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell, CSC)具有自我更新和分化的特性，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移的“種子”，CSC比例越高，腫瘤侵襲性越強(qiáng)[32]。He等[4]發(fā)現(xiàn)HBx蛋白通過(guò)依賴PI3K/Akt信號(hào)通路，能誘導(dǎo)HCC產(chǎn)生CSC，其具體機(jī)制是MALAT1通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA作用，使miR-124不能抑制PI3K/Akt信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)CSC特性，最終促進(jìn)HBV相關(guān)性HCC的發(fā)生。Chen等[32]報(bào)道由lncRNA MALAT1反向剪切而產(chǎn)生的circ-MALAT1在核糖體中起“剎車”作用，通過(guò)與核糖體和mRNA形成三元復(fù)合物，從而阻止PAX5 mRNA的翻譯并促進(jìn)CSC的自我更新；同時(shí)，circ-MALAT1還可以作為miR-6887-3p的海綿來(lái)增強(qiáng)JAK2的磷酸化水平，從而激活JAK2/STAT3信號(hào)通路并促進(jìn)CSC的自我更新。

4 MALAT1在HCC中的臨床意義

4.1 MALAT1在HCC診斷和預(yù)后中的價(jià)值 一項(xiàng)Meta分析[33]表明MALAT1可能是亞洲人群消化系統(tǒng)惡性腫瘤的潛在預(yù)后因子，其過(guò)表達(dá)是HCC患者總體生存不良的預(yù)后因素。Toraih等[34]通過(guò)檢測(cè)HCC患者血液循環(huán)中MALAT1的表達(dá)譜，并與正常組和肝硬化組比較，發(fā)現(xiàn)MALAT1聯(lián)合AFP作為非侵襲性生物標(biāo)志物能提高對(duì)HCC的診斷準(zhǔn)確性。同時(shí)，MALAT1不僅能作為HCC診斷標(biāo)志物，而且還是預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的重要生物標(biāo)志物。由于傳統(tǒng)檢測(cè)方法仍有不足，Liu等[35]研發(fā)出一種基于不同優(yōu)勢(shì)納米材料的電化學(xué)生物傳感器，用于檢測(cè)血清中MALAT1含量，該檢測(cè)方法具有成本低、穩(wěn)定性好、靈敏度高、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)。另外，MALAT1在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用與臨床病理參數(shù)密切相關(guān)，相關(guān)研究[5,22]結(jié)果表明MALAT1在低分化、TNM高分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及門靜脈浸潤(rùn)HCC患者中表達(dá)升高，提示MALAT1的表達(dá)與HCC進(jìn)展密切相關(guān)。此外，MALAT1的表達(dá)情況與HCC手術(shù)預(yù)后、肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。劉興強(qiáng)等[36]對(duì)HCC行肝切除患者進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)，MALAT1高表達(dá)組的1、3、5年術(shù)后累積生存率明顯低于MALAT1低表達(dá)組，MALAT1高表達(dá)是影響HCC患者術(shù)后生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lai等[12]對(duì)HCC行肝移植患者的研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1高表達(dá)與接受肝移植的HCC患者的無(wú)疾病生存期縮短有關(guān)，是肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素，在超米蘭標(biāo)準(zhǔn)和腫瘤直徑>5 cm的移植患者中，MALAT1高表達(dá)者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期明顯縮短，表明MALAT1對(duì)肝移植術(shù)前篩選晚期HCC患者具有臨床指導(dǎo)意義，沉默MALAT1活性有望成為預(yù)防肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的一種潛在的抗癌治療方法。

4.2 MALAT1促進(jìn)HCC耐藥 MALAT1可參與HCC中索拉非尼的耐藥性，其在索拉非尼耐藥的HCC細(xì)胞中表達(dá)明顯增高。Fan等[17]探究其耐藥機(jī)制，發(fā)現(xiàn)miR-140-5p/Aurora-A信號(hào)軸參與了MALAT1介導(dǎo)的索拉非尼耐藥及HCC細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程，MALAT1通過(guò)海綿化miR-140-5p上調(diào)Aurora-A的表達(dá)，從而促進(jìn)HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)MALAT1上調(diào)與不良生存結(jié)局密切相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)表明MALAT1可能成為HCC患者抗索拉非尼耐藥的新靶點(diǎn)。另外，抑制MALAT1可使HCC細(xì)胞對(duì)5-FU增敏，Ji等[37]研究發(fā)現(xiàn)5-FU孵育的MALAT1基因敲除細(xì)胞中，IKKα/NF-κB通路受到抑制可顯著增加HCC細(xì)胞凋亡和降低HCC細(xì)胞活力，同時(shí)也在裸鼠移植模型中證實(shí)，沉默MALAT1的HepG2細(xì)胞通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡來(lái)增強(qiáng)對(duì)5-FU的敏感性。此外，Yuan等[38]研究發(fā)現(xiàn)，HIF-2α-MALAT1-miR-216b軸通過(guò)調(diào)節(jié)自噬來(lái)調(diào)控HCC細(xì)胞的多重耐藥，其機(jī)制是HCC細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下HIF-2α上調(diào)能誘導(dǎo)MALAT1的表達(dá)，MALAT1通過(guò)分子海綿作用下調(diào)miR-216b，miR-216b的下調(diào)會(huì)增強(qiáng)自噬，故而產(chǎn)生多重耐藥。另外，Chang等[39]研究表明MALAT1/Wnt信號(hào)軸是一個(gè)新的有前途的分子治療靶點(diǎn)，可抑制Wnt/β-catenin的異常激活，抑制HCC干細(xì)胞富集，同時(shí)可消除癌性肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和克隆。

5 結(jié)語(yǔ)

MALAT1作為lncRNA的家族成員之一，是一種重要的腫瘤發(fā)生發(fā)展中的調(diào)節(jié)因子。已證實(shí)MALAT1在HCC中表達(dá)上調(diào)，可以促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，因此，是一個(gè)很好的治療干預(yù)候選靶點(diǎn)。盡管目前MALAT1促進(jìn)HCC發(fā)生發(fā)展作用機(jī)制的研究較多，但仍存在一些不足之處：(1)HCC中MALAT1的改變是否有觸發(fā)因素；(2)MALAT1的靶點(diǎn)治療對(duì)生理功能是否有影響；(3)MALAT1與其他分子途徑和相互作用網(wǎng)絡(luò)的機(jī)制研究仍需深入探討。因此，未來(lái)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)干預(yù)MALAT1功能表達(dá)的其他RNA、蛋白質(zhì)及DNA，構(gòu)建完整的MALAT1相互作用網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，將為深入了解HCC發(fā)生機(jī)制和未來(lái)應(yīng)用于臨床靶點(diǎn)治療奠定基礎(chǔ)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：孫永康、顏學(xué)波負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集，撰寫論文；朱澤民、申鼎成、謝智欽參與修改論文；趙志堅(jiān)、唐才喜負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。