新型冠狀病毒肺炎患者心血管損傷機制研究進展

陳捷 王宏宇，2，3

(1.北京大學首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學中心，北京 100144； 2.北京大學醫(yī)學部血管健康研究中心，北京 100144； 3.北京大學分子心血管學教育部重點實驗室，北京 100144)

自2019年12月開始，新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)成為中國乃至全球性傳染性疾病，對整個世界的經(jīng)濟產(chǎn)生重大影響。COVID-19是由2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)所引起，最開始的臨床病例主要集中在呼吸系統(tǒng)，隨著對該疾病的深入研究以及臨床資料的匯總，發(fā)現(xiàn)2019-nCoV對心血管系統(tǒng)疾病也產(chǎn)生了深遠的影響[1]，現(xiàn)主要就COVID-19患者心血管損傷的可能機制做一綜述。

1 COVID-19的流行病學特征

最初的COVID-19流行病學資料顯示大多數(shù)患者為輕癥表現(xiàn)，病死率低，在死亡病例中，大多數(shù)年齡≥60歲，且患有基礎性疾病，如高血壓、心血管疾病和糖尿病等[2]。近期研究表明，年齡≥60歲的老年人比兒童感染的風險更高，而且患有并發(fā)癥的風險也更高，而兒童感染的可能性較小，即使感染，其癥狀也更輕，甚至出現(xiàn)無癥狀感染。因此，COVID-19的發(fā)病率和嚴重程度在老年人(≥65歲)中較高[3-4]。除了年齡，不同性別感染2019-nCoV后的并發(fā)癥也存在差異性。年輕女性感染2019-nCoV后其并發(fā)癥發(fā)生率較低[5]。COVID-19主要影響肺部，引起間質(zhì)性肺炎和呼吸窘迫綜合征，但它也影響多個器官，特別是心血管系統(tǒng)。合并高血壓和心血管疾病的COVID-19患者出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的風險更大。在COVID-19患者合并的心血管疾病中，最常見的并發(fā)癥包括心律失常、心臟損傷、暴發(fā)性心肌炎、心力衰竭、肺栓塞和彌散性血管內(nèi)凝血[6-7]。

2 2019-nCoV

2019-nCoV是由宿主細胞產(chǎn)生的脂質(zhì)膜包裹的病毒。在電子顯微鏡下，2019-nCoV粒子看起來像一個日冕：病毒粒子呈球形，其直徑為60～140 nm，帶有8～12 nm長的特殊尖刺，具有一定的多形性，因此被稱為冠(拉丁文：corona)[8]。2019-nCoV屬于冠狀病毒，其在全球范圍內(nèi)存在于人類和許多不同的動物物種中。冠狀病毒可分為4種，分別是α-CoV、β-CoV、γ-CoV和δ-CoV，其中，β-CoV可感染哺乳類動物，而γ-CoV和δ-CoV主要感染鳥類。所有冠狀病毒的共同之處在于其基因組都是正極性的單鏈核糖核酸(RNA)，即RNA的堿基序列在5’→3’方向，與較晚的信使RNA(mRNA)相對應。冠狀病毒的基因組長度為26.4～31.7 kb，是已知RNA病毒中最大的RNA基因組[9]。

3 COVID-19引起心臟和血管損傷的機制

3.1 病毒通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2攻擊細胞

2019-nCoV RNA編碼4種結(jié)構(gòu)蛋白，包括核衣殼(N)蛋白、S糖蛋白、基質(zhì)(M)蛋白和包膜(E)蛋白。其中，S糖蛋白可與人體細胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)2結(jié)合，進入細胞并對其造成損傷，最終導致細胞壞死[8]。2019-nCoV通過ACE2損傷血管內(nèi)皮細胞，從而引起COVID-19患者心血管系統(tǒng)疾病的并發(fā)癥，如心律失常、高血壓、充血性心力衰竭和動脈粥樣硬化[10]。一些研究表明心臟病、高血壓或糖尿病患者，如果使用增加ACE2的藥物治療，如ACE抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，發(fā)生2019-nCoV嚴重感染的風險升高[11]。但也有相關研究表明，在接受ACE抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療的住院患者中，無證據(jù)表明COVID-19導致原患疾病的嚴重程度增加[12]。但鑒于ACE抑制劑目前已知的顯著改善冠心病患者的預后，患者不應因上述理論擔憂而停止服用ACE抑制劑[13]。

3.2 病毒導致的細胞損傷引起“炎癥因子風暴”

全身炎癥和免疫細胞過度激活，導致動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性增加，誘發(fā)心血管事件的發(fā)生，如急性冠脈綜合征等[14]。近期臨床研究發(fā)現(xiàn)重癥COVID-19患者在疾病早期表現(xiàn)出炎癥高反應性和細胞因子風暴，表現(xiàn)為白介素(IL)-1、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子-α、IL-7、IL-22和CXC趨化因子配體10等細胞因子水平升高[15-16]。而由炎癥導致的內(nèi)皮功能受損，是COVID-19重癥患者發(fā)生心血管疾病并發(fā)癥和心肌損傷的病理生理機制[17]。組織學數(shù)據(jù)顯示，在COVID-19重癥患者的器官(肺、心、腎、皮膚和肝臟)的內(nèi)皮細胞上，可發(fā)現(xiàn)病毒包涵體結(jié)構(gòu)或彌漫性內(nèi)皮炎癥，并有研究證實2019-nCoV在人類毛細血管類器官中復制活躍[18-19]。此外，一部分COVID-19患者尸檢結(jié)果提示出現(xiàn)了血管病變、血管閉塞和臟器梗死，進一步的組織病理學報告顯示與免疫復合物介導的血管炎相關，包括單核細胞和淋巴細胞在血管內(nèi)和周圍浸潤、血管壁增厚和局部出血[20]。因此，由于病毒直接攻擊或細胞因子風暴引發(fā)的內(nèi)皮功能障礙，可引發(fā)心血管疾病，與COVID-19患者病情的惡化互為因果。

3.3 病毒導致凝血功能障礙

COVID-19患者常發(fā)生血栓性事件，包括彌散性血管內(nèi)凝血等。實驗室檢查表現(xiàn)為血小板減少、D-二聚體升高和凝血酶原時間延長。冠狀病毒感染觸發(fā)靜脈血栓事件的發(fā)生涉及多種機制，包括內(nèi)皮功能障礙，巨噬細胞、單核細胞、內(nèi)皮細胞、血小板和淋巴細胞的激活[21]。COVID-19引起的嚴重炎癥反應和內(nèi)皮損傷以及潛在的并發(fā)癥可能使患者易處于高凝狀態(tài)，促進血栓事件的發(fā)生。當COVID-19患者血流動力學惡化時，應懷疑是否有血栓事件[22-23]。既往研究提示H3N2等流感病毒可感染人微血管內(nèi)皮，導致細胞外基質(zhì)暴露于循環(huán)血液中，促進血小板的聚集，還可通過整合素(纖維連接蛋白)結(jié)合誘導血小板-肺內(nèi)皮細胞黏附，最終導致血栓的形成[24-25]。因而病毒可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，導致彌散性血管內(nèi)凝血、抗磷脂綜合征和血管炎，最終引起血管損傷，尤其是危重患者，多有血管組織樣表現(xiàn)，甚至在四肢出現(xiàn)壞疽[17]。如前所述，COVID-19重癥患者多合并高血壓和糖尿病等血管性疾病，多數(shù)存在內(nèi)皮功能障礙，因而這部分人群其血栓事件發(fā)生率明顯升高，需臨床高度警惕[26]。

4 COVID-19患者的血管防護

動脈血管內(nèi)皮功能障礙、動脈硬化和斑塊不穩(wěn)定是心血管疾病發(fā)生和進展的病理生理基礎，只有早期發(fā)現(xiàn)和干預亞臨床期血管病變的進展，才能延緩和控制心血管事件的發(fā)生[27]。2019-nCoV感染可引起內(nèi)皮炎癥，導致內(nèi)皮和微循環(huán)功能障礙，因而內(nèi)皮功能正常與否以及損害程度，從一定程度上可影響COVID-19患者的預后。另外，動脈功能病變的表現(xiàn)之一就是動脈僵硬度增加，因此可通過測定動脈硬化的程度來預測未來心血管事件發(fā)生的可能性，并提前對COVID-19患者的血管做好防護工作，避免病情的惡化[28-29]。對COVID-19患者的管理應注重以下幾點。(1)內(nèi)皮功能評價：內(nèi)皮功能障礙既是2019-nCoV感染內(nèi)皮細胞的結(jié)果，也是COVID-19患者病情加重的原因?？赏ㄟ^血流介導的擴張或反應性充血指數(shù)來評價。(2)動脈僵硬度評價：動脈僵硬度可通過脈搏波傳導速度和心-踝血管指數(shù)來評價，動脈僵硬度的檢測可預測未來心血管事件，預防COVID-19患者病情惡化[30-31]。

5 展望

隨著對COVID-19的逐漸認識，COVID-19不僅被視為間質(zhì)性肺炎，也被視為一種血管性疾病。2019-nCoV通過ACE2受體攻擊內(nèi)皮細胞，引起炎癥因子風暴，造成內(nèi)皮細胞功能障礙，以及凝血功能異常，最終引發(fā)多器官功能障礙，導致患者死亡。隨著對其發(fā)病機制研究的不斷深入，血管內(nèi)皮功能對COVID-19患者病情的影響逐漸被人們重視。因此，對血管功能進行監(jiān)測，以及對血管做好相應的防護工作，將為未來對COVID-19患者的臨床診治提供新思路。