老年濕疹的診療新進展

劉蘇青，徐金華

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海200040

濕疹是由多種內(nèi)外因素引起的真皮淺層及表皮炎癥，急性期具有明顯的滲出傾向并伴有皮膚瘙癢和易復(fù)發(fā)等特點。濕疹的病因復(fù)雜，大多數(shù)學(xué)者認為，濕疹只是暫時無法明確病因的皮炎的診斷。隨著病情的發(fā)展和對疾病認識的加深，許多濕疹樣疾病的病因逐漸明確，進而從“濕疹”的診斷中獨立。社會老齡化的加速使得老年皮膚病的發(fā)病率逐年攀升。老年人由于新陳代謝功能減弱，皮膚結(jié)構(gòu)改變，以及內(nèi)分泌系統(tǒng)和消化系統(tǒng)功能紊亂等特點，較易罹患濕疹[1]。其中，乏脂性濕疹在老年人群中尤為常見。

基于以往的研究，我們認為將≥60 歲作為中國老年濕疹的范圍較為合理。老年濕疹可源于曾患濕疹性疾病的延續(xù)，也可是年老（60 歲）后出現(xiàn)的成人特發(fā)性濕疹。與經(jīng)典的濕疹相比，老年濕疹常表現(xiàn)出皮疹干燥，無滲出史，易出現(xiàn)紅皮病等特征[2]。在診斷老年濕疹時需注意與疥瘡、大皰性類天皰瘡、真菌病、皮膚T 細胞淋巴瘤、蕁麻疹及藥疹等疾病進行鑒別[3]。

1 老年濕疹的病因及發(fā)病機制

1.1 免疫學(xué)機制 目前濕疹的發(fā)病機制尚未完全明確。以往認為濕疹主要的免疫學(xué)發(fā)病機制為Th1/Th2 平衡失調(diào)而引起的細胞因子分泌紊亂。老年濕疹患者血清中干擾素- （interferon- ，IFN- ）和白介素4（interleukin 4, IL-4）的表達均高于健康對照組，且老年急性期泛發(fā)型濕疹患者血清細胞因子水平明顯高于慢性期和局限型[4]。新的研究表明Th17 細胞及其相關(guān)細胞因子IL-17/IL-23 也共同參與了濕疹的發(fā)病，并且與疾病嚴重程度密切相關(guān)。IL-17/IL-23 可能與濕疹患者的嗜酸性粒細胞增多有關(guān)，但與血清總IgE 水平并無統(tǒng)計學(xué)差異[5]。Tsoi 等人發(fā)現(xiàn)，與大多數(shù)Th 細胞亞群（Th1、Th2、Th17 和Th22）相關(guān)的基因均在急性濕疹皮損中失調(diào)，換言之，在急性濕疹皮損中存在廣泛的免疫激活，并且這些基因在慢性皮損中進一步失調(diào)[6]。故而，濕疹急性期到慢性期的演變不僅是Th1/Th2 平衡失調(diào)，而是所有Th 亞群的漸進式免疫激活[7]。這也解釋了為什么針對Th2 型細胞因子的藥物，如dupilumab（阻斷 IL-4 受體）和 tralokinumab（阻斷IL-13），不僅可以有效預(yù)防急性濕疹，而且對慢性濕疹也顯示出較好的療效。我們?nèi)A山醫(yī)院皮膚科新近的研究發(fā)現(xiàn)，老年濕疹患者的血清IgE 水平和嗜酸性粒細胞計數(shù)明顯低于其他年齡組，并且老年濕疹患者血清中IL-4、TARC、IL-17A、IL-6、IL-22、IL-33 和TSLP 的水平顯著高于健康對照組，進一步證實了老年濕疹中存在Th2/Th17/Th22 的廣泛免疫激活[8]。

1.2 皮膚屏障功能 皮膚屏障功能障礙在濕疹發(fā)病中的作用被逐漸重視。老年人皮膚萎縮變薄，皮脂腺組織萎縮，皮脂分泌減少，水通道蛋白表達減少，PH值升高導(dǎo)致酯酶活性降低，皮膚的屏障功能易被破壞，使得環(huán)境毒素、微生物和過敏原等刺激因素更易侵入表皮，誘發(fā)濕疹。表皮屏障蛋白（如絲聚合蛋白、角蛋白和細胞粘附分子）的下調(diào)、細胞間脂質(zhì)成分的紊亂以及皮膚菌群成分的改變導(dǎo)致的皮膚屏障功能障礙也是老年濕疹發(fā)病的重要機制之一[9]。

1.3 外源性因素 除了內(nèi)源性的因素，藥物，環(huán)境或食品中的過敏原、刺激原、微生物，環(huán)境溫度或濕度的變化等外源性因素均可誘發(fā)或加重濕疹。一項針對美國老年濕疹患者的回顧性病例對照研究顯示，老年人長期服用鈣通道阻滯劑或噻嗪類藥物可能會誘發(fā)濕疹[10]。此外，以往也有關(guān)于長期服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或他汀類藥物誘發(fā)濕疹的病例報道[11-12]。老年患者平均在服用上述藥物三個月后出現(xiàn)濕疹，其發(fā)病機制尚不明確，可能同鈣、鈉等元素促進角質(zhì)形成細胞分化和維護皮膚屏障的功能有關(guān)。最近，一項澳大利亞的研究表明，居住環(huán)境空氣污染物（氮氧化物、細顆粒物）的增加使得成年男性罹患濕疹的幾率增加，并且與成年人的空氣過敏原致敏有關(guān)[13]。而另一項德國的隊列研究指出，交通相關(guān)的空氣污染物（氮氧化物、顆粒物）與老年婦女的偶發(fā)濕疹和非特應(yīng)性濕疹之間也具有很強的相關(guān)性[14]。老年人皮膚屏障受損，長期暴露于空氣污染的環(huán)境中，與空氣中過敏原、刺激原、微生物的接觸增加，更易誘發(fā)濕疹。

2 老年濕疹的治療策略

2.1 一般原則 老年濕疹的主要治療原則是控制癥狀、減少復(fù)發(fā)和提高患者生活質(zhì)量?；A(chǔ)治療包括: 患者的健康教育，涂抹保濕型潤膚劑，明確病因，生活中盡量避免誘發(fā)或加重因素。老年人皮脂腺萎縮，皮脂分泌減少，在日常生活中應(yīng)注重皮膚保濕；避免頻繁洗澡、搓澡，洗澡時水溫不宜過高，同時時間也不宜過長；使用低刺激性的清潔劑和含有親脂性保濕劑的免洗產(chǎn)品，將有助于治療皮膚干燥和加強老年人的皮膚屏障。

2.2 局部治療和系統(tǒng)治療 局部治療是輕中度老年濕疹治療的主要手段，應(yīng)根據(jù)皮損分期選擇合適的藥物劑型。目前應(yīng)用較為廣泛的仍然是外用糖皮質(zhì)激素制劑和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑[15]。局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可有效治療輕中度老年濕疹，但減量或停藥后易復(fù)發(fā)。對于老年患者，應(yīng)考慮長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的局部乃至全身性的不良反應(yīng)，如皮膚萎縮、紫癜、糖尿病、骨質(zhì)疏松和高鈣血癥等。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑如吡美莫司乳膏和他克莫司軟膏對濕疹療效較好，并且可以避免糖皮質(zhì)激素的副作用，尤其適合頭面部及間擦部位濕疹的治療。如皮損處破損或伴發(fā)感染，可選用各類抗菌藥物的外用制劑或糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物的復(fù)方制劑進行預(yù)防或治療。系統(tǒng)治療可根據(jù)患者具體情況選擇適當?shù)目菇M胺藥止癢抗炎。在一項法國的回顧性研究中，小劑量地應(yīng)用甲氨蝶呤在70 歲以上的濕疹患者中顯示出了良好的療效和耐受性[16]，但由于嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率較高，老年人全身性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑應(yīng)慎重。

2.3 前沿療法 傳統(tǒng)的治療方法如局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑對某些類型的老年濕疹療效不佳，且在老年患者中系統(tǒng)性應(yīng)用免疫抑制劑存在較高風險。此外，老年人常同時患有多種系統(tǒng)性疾病，診治時應(yīng)充分考慮藥物相互作用的安全性。鑒于此，生物制劑對于某些難治性老年濕疹將是一種潛在的更安全的治療選擇。

Dupilumab 是一種針對IL-4R 的全人源單克隆抗體，可阻斷Th2 型炎癥中IL-4 和IL-13 信號傳導(dǎo)，于2017年先后被美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration, FDA）和歐洲藥品管理局（European medicines agency, EMA）批準用于中度至重度特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis, AD）的治療。在一項對糖皮質(zhì)激素治療無效的老年特發(fā)性慢性濕疹樣皮疹（chronic eczematous eruptions in the aging，CEEA）的研究中，Dupilumab 顯示出了良好的療效及安全性[17]。除Dupilumab 外，目前還有許多治療濕疹的生物制劑正處于Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗，如lebrikizumab、tralokinumab、nemolizumab、tezepelumab 和ISB 830[18]。其中，nemolizumab 在改善瘙癢方面效果顯著[19]。此外，用于濕疹治療的某些小分子化合物，如JAK 抑制劑、磷酸二酯酶4 抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑，為老年濕疹的治療提供了更多選擇[20]。

2.4 其他治療方式 短期光療（通常為4～8 周）可作為局部治療效果不理想時的補充療法，對慢性頑固性濕疹的療效較好。一般采用UVA1（340～400 nm）照射、UVA/UVB 照射以及窄譜UVB（310～315 nm）照射。

許多中藥提取物，如復(fù)方甘草酸苷、雷公藤制劑和白芍總苷等及某些中成藥和中藥湯劑在濕疹治療中均顯示出較好的效果[21]，但目前仍缺乏高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證明其療效，在長期應(yīng)用時應(yīng)密切注意可能發(fā)生的不良反應(yīng)，并定期對患者的血尿常規(guī)及肝腎功能進行監(jiān)測。

沙利度胺可通過穩(wěn)定溶酶體膜和抑制中性粒細胞趨化從而發(fā)揮抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)的作用，能有效改善皮膚瘙癢的癥狀，對紅斑狼瘡與麻風等疾病有較好療效。有研究表明沙利度胺可降低老年濕疹患者皮損及血清中TNF- 、IL-2 和IL-12 的水平，抑制炎癥反應(yīng)，使嗜酸性粒細胞快速恢復(fù)正常并促進皮損快速消退[22]。

此前，鑒于腸道微生物與濕疹的關(guān)聯(lián)性，服用益生菌補充劑曾被提議用于治療濕疹。但大量臨床試驗表明，目前可用的益生菌菌株在改善患者濕疹癥狀和降低濕疹嚴重程度方面療效甚微[23]。因此，目前尚缺乏有效證據(jù)證明口服益生菌可治療濕疹。細菌療法是濕疹治療的新方法。在新近一項發(fā)表在《Nature Medicine》的研究中，研究人員從未患濕疹的人群皮膚表面篩選并鑒定出了一種名為人葡萄球菌A9（staphylococcus human A9, ShA9）的單一菌株，采用該菌株治療54 名濕疹的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三分之二的患者皮膚致病性金黃色葡萄球菌的水平發(fā)生了大幅下降，而且濕疹癥狀得到了明顯改善[24]。然而細菌療法治療濕疹的安全性和有效性還需要進一步驗證。

3 總結(jié)

濕疹是老年人群體中最常見的皮膚病類型之一，且發(fā)病率逐年升高。老年濕疹同老年人焦慮、抑郁和睡眠障礙密切相關(guān)，對老年人的生活質(zhì)量有著深遠的影響。明確病因、避免誘發(fā)或加重因素并進行有效的個體化治療將極大地提高老年濕疹患者的生活質(zhì)量。