維利西呱治療心力衰竭新進(jìn)展

高源 鄭剛 李嫣紅 張鼎

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046； 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管科，陜西 咸陽 712046)

心力衰竭(heart failure，HF)是各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要死因。盡管HF在治療方面取得了進(jìn)展，但是患者的住院率和死亡率仍較高，生活質(zhì)量也很差。因此，迫切需要新的治療方法，以改善世界范圍內(nèi)不斷增長的心力衰竭患者的臨床病程。

維利西呱是一種新型口服的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，用于治療慢性心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)降低的患者，與其他治療HF藥物所特有的拮抗神經(jīng)激素通路的治療方法不同，維利西呱通過刺激一氧化氮(NO)-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)-環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)信號(hào)通路，改善心肌收縮性，抑制心肌重構(gòu)，從而治療HF[1]。

1 NO-sGC-cGMP信號(hào)通路與HF的關(guān)系

NO-sGC-cGMP信號(hào)通路是慢性心力衰竭惡化，同時(shí)也是HF治療的潛在靶點(diǎn)。在生理?xiàng)l件下，該信號(hào)通路是心肌力學(xué)、心臟功能和血管內(nèi)皮功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路[2]。

NO信號(hào)是心血管系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在HF病理生理?xiàng)l件下，炎癥增加和血管內(nèi)皮功能障礙，使NO的生物利用度降低，導(dǎo)致sGC相對缺乏，進(jìn)而減少了cGMP的合成。cGMP缺乏會(huì)導(dǎo)致血管舒張功能失調(diào)，并可促進(jìn)血管和心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大、冠狀動(dòng)脈和腎微循環(huán)功能障礙，可進(jìn)一步導(dǎo)致心肌漸進(jìn)性損傷和炎癥反應(yīng)加劇，心臟和腎功能進(jìn)一步衰退[3]。因此，增加體內(nèi)cGMP含量可逆轉(zhuǎn)血管和心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大，改善心腎功能，促進(jìn)全身血管舒張以降低心室前后負(fù)荷。

cGMP以各種下游效應(yīng)分子為靶點(diǎn)，因此可引起非常廣泛的細(xì)胞效應(yīng)。cGMP可由sGC或顆粒鳥苷酸環(huán)化酶的刺激產(chǎn)生，這兩種酶都以不同的亞型存在。cGMP誘導(dǎo)的效應(yīng)受內(nèi)源性受體配體如NO和利尿鈉肽的調(diào)節(jié)。根據(jù)sGC和顆粒鳥苷酸環(huán)化酶的分布和配體的形成，這一途徑不僅調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)，還調(diào)節(jié)腎、肺、肝和腦功能。此外，cGMP途徑還參與心肌纖維化、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)變性的發(fā)病機(jī)制。因此，恢復(fù)足夠sGC已被認(rèn)為是治療HF的重要靶點(diǎn)[2]。

2 維利西呱的作用機(jī)制和藥理作用

維利西呱具有增加cGMP的雙重機(jī)制，一方面通過與NO無關(guān)的結(jié)合位點(diǎn)直接刺激sGC，另一方面通過穩(wěn)定NO-sGC結(jié)合位點(diǎn)使sGC對內(nèi)源性NO敏感，從而產(chǎn)生對心臟的多維保護(hù)作用[4]。

研究表明，維利西呱在大鼠和狗體內(nèi)靜脈給藥后清除率低，半衰期長，生物利用度高。臨床研究中維利西呱每天口服一次，在VICTORIA研究中滴定2.5～10 mg，在VITALITY-HFpEF研究中滴定15 mg，患者耐受性均良好。與不吃食物相比，服用食物后，維利西呱的血液濃度曲線下面積和最大血藥濃度分別增加了約44%和41%，并且維利西呱的變異性更低。此外，試驗(yàn)研究觀察到在禁食條件下的健康成人維利西呱聯(lián)合使用奧美拉唑40 mg/d和氫氧化鎂600 mg/d或氫氧化鋁900 mg/d后，與單獨(dú)服用維利西呱的健康成人相比，維利西呱的生物利用度降低了約30%。這主要是因?yàn)榫S利西呱是一種堿性化合物，藥物解離常數(shù)為4.7，與酸性條件相比，它在中性條件下的溶解度較低[5]。臨床研究顯示：維利西呱是一種低清除率藥物，在健康志愿者體內(nèi)清除率約為1.6 L/h，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者體內(nèi)清除率約為1.3 L/h。維利西呱的血漿蛋白結(jié)合率約為98%，其中血清白蛋白是主要結(jié)合成分，且血漿蛋白結(jié)合力不受腎或肝損害的影響[6]。

HF患者具有原發(fā)病及多種合并癥，例如高血壓、心肌缺血、心房顫動(dòng)、糖尿病和血脂異常等疾病，這進(jìn)一步增加了臨床治療所用藥物的種類。研究表明，維利西呱與華法林、地高辛或阿司匹林聯(lián)用，不同藥物之間不會(huì)產(chǎn)生不利的相互作用。維利西呱與沙庫巴曲纈沙坦一起服用時(shí)，維利西呱的藥物耐受性分別減少了約7%和9%，但耐受性的變化幅度很小，不被認(rèn)為與臨床相關(guān)。而且，維利西呱使沙庫巴曲纈沙坦的血藥濃度曲線下面積和最大血藥濃度分別增加8%和18%?；钚陨硯彀颓i沙坦代謝物(LBQ657)的耐受劑量和峰值濃度不受維利西呱的影響[7]。此外，不同劑量的西地那非對維利西呱無不利影響。但是，與西地那非50 mg聯(lián)合給藥后，維利西呱耐受量減少，但這些差異很小(<9%)，在較高劑量(100 mg)時(shí)不會(huì)增加。因此，維利西呱與西地那非二者之間無不利的相互作用。維利西呱與華法林或地高辛聯(lián)用時(shí)，不改變?nèi)A法林或地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)，血藥濃度曲線下面積和最大血藥濃度的治療比接近。綜上所述，維利西呱體外與體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用潛力較小。因此，維利西呱適用于需要聯(lián)合多種藥物治療的HF患者[8]。

3 維利西呱治療HF的臨床研究

3.1 HFrEF

為了探究維利西呱最佳劑量和耐受性，2015年進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)共納入456例患者，分為安慰劑組和口服維利西呱1.25 mg、2.5 mg、5 mg和10 mg組，每組各91例，試驗(yàn)持續(xù)12周，共有351例(77.0%)患者完成了12周的試驗(yàn)。研究數(shù)據(jù)顯示：維利西呱劑量越高，降低N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)的效果越好(P<0.05)，呈劑量相關(guān)效應(yīng)，且維利西呱組因心血管死亡或HF住院的患者更低且藥物耐受性較好[7]。雖然Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示出維利西呱治療HF的有效性，但所納入的患者樣本量較少，無法綜合評估藥物的有效性，需進(jìn)一步的大型臨床研究以證明其療效[9]。

VICTORIA研究是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照、平行分組、多中心和雙盲的維利西呱治療慢性HF和左室射血分?jǐn)?shù)降低患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[10]。該試驗(yàn)從42個(gè)國家600多個(gè)中心，入選了5 050例患者。其中維利西呱組2 526例，安慰劑組2 524例。試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)包括：正在接受HF治療的HFrEF患者[紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級]。隨機(jī)前12個(gè)月內(nèi)左室射血分?jǐn)?shù)<45%，隨機(jī)試驗(yàn)前6個(gè)月內(nèi)有HF住院經(jīng)歷，隨機(jī)分組前30 d內(nèi)竇性心律的患者，血漿腦利尿鈉肽(BNP)≥300 pg/mL或NT-proBNP≥1 000 pg/mL。對于心房顫動(dòng)患者，血漿BNP≥500 pg/mL或NT-proBNP≥1 600 pg/mL。納入的患者平均年齡為67歲，其中24%為女性，40%的患者被歸類為NYHAⅢ級HF，平均射血分?jǐn)?shù)為29%。中心實(shí)驗(yàn)室測定的NT-proBNP中位數(shù)為2 816 pg/mL。試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn)包括：收縮壓≤100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，使用長效硝酸鹽、sGC激動(dòng)劑或5型磷酸二酯酶抑制劑，以及靜脈注射肌醇或植入左心室輔助裝置。主要終點(diǎn)是心血管死亡或HF住院復(fù)合事件。次要終點(diǎn)包括研究觀察期首發(fā)和復(fù)發(fā)HF住院總數(shù)、全因死亡或首發(fā)HF住院、全因死亡。在10.8個(gè)月的中位時(shí)間內(nèi)，維利西呱組和安慰劑組分別有897例(35.5%)和972例(38.5%)發(fā)生了主要結(jié)果事件(HR=0.90，95%CI0.82～0.98，P=0.02)。維利西呱組共有691例(27.4%)和安慰劑組共有747例(29.6%)(HR=0.90，95%CI0.81～1.00)因HF住院。維利西呱組和安慰劑組分別有414例(16.4%)和441例(17.5%)(HR=0.93，95%CI0.81～1.06)死于心血管原因。維利西呱組有957例(37.9%)因任何原因死亡或因HF住院，而安慰劑組有1 032例(40.9%)(HR=0.90，95%CI0.83～0.98，P=0.02)。癥狀性低血壓發(fā)生率維利西呱組為9.1%，安慰劑組為7.9%(P=0.12)；暈厥發(fā)生率維利西呱組為4.0%，安慰劑組為3.5%(P=0.30)[11-13]。最終結(jié)果表明，與安慰劑相比，維利西呱降低了HFrEF患者因HF住院或心血管死亡的綜合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，綜合評估降幅達(dá)10%。同時(shí)，提升了HF患者的生活質(zhì)量[14-17]。

3.2 射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭

近年來，對射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭臨床病程的深入研究表明，NO-sGC-cGMP信號(hào)通路的失調(diào)與此密切相關(guān)[18]。

VITALITY-HFpEF是一項(xiàng)隨機(jī)、平行分組、安慰劑對照、雙盲和多中心臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)共納入735例HF患者，研究人群包括年齡≥45歲，射血分?jǐn)?shù)≥45%，平均年齡72.7歲，女性385例(49%)，平均射血分?jǐn)?shù)值為56%，NT-proBNP中位數(shù)為1 403 pg/mL，NYHA為Ⅱ～Ⅲ級的射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者。受試者被隨機(jī)分為1∶1∶1的安慰劑組、10 mg或15 mg的維利西呱組。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是堪薩斯城心肌病問卷體力限制評分從基線到第24周的變化，次要終點(diǎn)是6分鐘步行試驗(yàn)距離從基線到第24周的變化。試驗(yàn)結(jié)果顯示：15 mg/d、10 mg/d維利西呱組和安慰劑組的基線和24周時(shí)堪薩斯城心肌病問卷體力限制評分分別為60.0、68.3、57.3；69.0、59.0、67.1。15 mg/d、10 mg/d和安慰劑組的基線和24周6分鐘步行試驗(yàn)平均距離分別為295.0 m、311.8 m、292.1 m；318.3 m、295.8 m、311.4 m。15 mg維利西呱組和10 mg維利西呱組對比于安慰劑組24周時(shí)并未明顯改善堪薩斯城心肌病問卷體力限制評分和24周6分鐘步行試驗(yàn)平均距離。雖然該試驗(yàn)未能得出有益的結(jié)論，但是探究了在HF患者中使用15 mg/d維利西呱的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。試驗(yàn)中出現(xiàn)癥狀性低血壓的患者比例：15 mg/d維利西呱組為6.4%，10 mg/d維利西呱組為4.2%，安慰劑組為3.4%；暈厥患者的比例：15 mg/d維利西呱組為1.5%，10 mg/d維利西呱組為0.8%，安慰劑組為0.4%。在15 mg和10 mg維利西呱組中癥狀性低血壓和暈厥患者占比較少，患者耐受性較好，顯示了在較高劑量下使用維利西呱的安全性[19]。

SOCRATES-PRESERVED研究[20]是一項(xiàng)在25個(gè)國家進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)。旨在確定維利西呱對射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者的生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量的療效和安全性。共有477例患者被納入，納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥18歲有慢性HF的癥狀或HF失代償后4周內(nèi)且臨床癥狀穩(wěn)定，NYHAⅡ～Ⅳ級，左室射血分?jǐn)?shù)≥45%，超聲心動(dòng)圖評估左心房增大，竇性心律且BNP≥100 pg/mL或NT-proBNP≥300 pg/mL，心房顫動(dòng)且BNP≥200 pg/mL或NT-proBNP≥600 pg/mL。納入的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，即不同劑量的維利西呱1.25 mg、2.5 mg、5 mg和10 mg組和與之相匹配的安慰劑組，共治療12周，采用堪薩斯城心肌病調(diào)查表和一般健康相關(guān)生活質(zhì)量量表評估健康狀況[21]。最終結(jié)果顯示：在高劑量維利西呱5 mg和10 mg組中，從服藥起隨著時(shí)間的推移，HF患者的臨床癥狀得到持續(xù)改善，12周時(shí)堪薩斯城心肌病調(diào)查表和一般健康相關(guān)生活質(zhì)量量表評分與醫(yī)師評估的NYHA分級的改善趨勢平行。與安慰劑組相比，維利西呱組中NYHA分級改善的患者比例增加得更多，HF惡化的患者比例更小。此外，與安慰劑組相比，服用10 mg維利西呱組的患者在12周時(shí)綜合充血評分得到改善的患者比例更高，其中頸靜脈充盈改善最為明顯。

綜上所述，維利西呱對于HFrEF和射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者具有良好的治療作用，可進(jìn)一步降低HF患者的惡化率及住院風(fēng)險(xiǎn)，且藥物安全性好，患者依從性高。因此，維利西呱可作為治療HF的首選療法[22-23]。

4 維利西呱可用于HF合并癥治療

4.1 維利西呱用于HF合并肺動(dòng)脈高壓

研究表明，NO-sGC-cGMP信號(hào)通路失調(diào)在肺動(dòng)脈高壓形成過程中起關(guān)鍵作用。臨床試驗(yàn)表明，維利西呱可改善HF合并肺動(dòng)脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓及合并間質(zhì)性肺疾病的肺動(dòng)脈高壓患者的肺血管血流動(dòng)力學(xué)，并提高患者運(yùn)動(dòng)能力[24]。

4.2 維利西呱用于HF合并高血壓

舒張血管是NO-sGC-cGMP信號(hào)通路最顯著的作用之一。維利西呱獨(dú)特的作用模式可主動(dòng)誘導(dǎo)cGMP信號(hào)，從而主動(dòng)舒張血管，與目前主要通過阻斷血管收縮起作用的降壓藥物相比，可能會(huì)顯示出更好的療效。因此，維利西呱可用于HF合并高血壓的治療[25]。

4.3 維利西呱用于HF所致腎臟疾病

HF時(shí)可導(dǎo)致腎臟低灌注從而使腎功能下降，證據(jù)表明維利西呱可調(diào)節(jié)腎血流，調(diào)節(jié)腎素釋放，又可調(diào)節(jié)液體和電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)以改善HF患者腎功能。此外，還可促進(jìn)糖尿病腎病患者腎功能的改善[26]。

5 安全性及耐受性

根據(jù)目前公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果，維利西呱能以良好的耐受性和安全性改善HF患者的生活質(zhì)量，且患者耐受性良好，安全性高。雖然臨床試驗(yàn)中維利西呱引起的低血壓和暈厥癥狀較安慰劑組略高，但后續(xù)分析表明這些患者只占很小一部分[27-28]。此外，探索性分析表明，在最高測試劑量下，它導(dǎo)致NT-proBNP呈劑量依賴性的顯著降低，并且患者耐受性好。

6 小結(jié)與展望

HF是世界范圍內(nèi)最常見的心血管疾病問題之一，發(fā)病率高，預(yù)后差，醫(yī)療需求得不到滿足。目前臨床上治療HF是以阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)為基礎(chǔ)，但臨床療效有限。此外，沙庫巴曲纈沙坦由于其良好的耐受性以及獨(dú)特的作用機(jī)制，目前臨床大力推廣用于治療HFrEF[29]。但是，臨床研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦對于重度惡化型HF患者效果不大理想[30]。通過VICTORIA臨床試驗(yàn)來看，維利西呱對于重度惡化型HF療效顯著，從藥理分析來看，維利西呱與沙庫巴曲纈沙坦不會(huì)相互作用[10]。此外，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑類藥物恩格列凈對于HF合并糖尿病患者同樣療效顯著[15]。未來維利西呱將投入臨床應(yīng)用，或許沙庫巴曲纈沙坦、恩格列凈可以和維利西呱形成優(yōu)勢互補(bǔ)，并在結(jié)合HF治療指南的情況下可進(jìn)一步降低慢性惡化型HF的發(fā)病率及住院率，這些都是值得進(jìn)一步臨床研究的關(guān)鍵問題。從目前的臨床試驗(yàn)來看，維利西呱展現(xiàn)出了良好的耐受性及安全性，相信其在未來會(huì)給HF患者帶來更多福音。