楊銳雪 葉強(qiáng)

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

近年，心力衰竭(心衰)在藥物和器械治療方面取得巨大進(jìn)展，但仍有較高死亡率。心衰患者心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)發(fā)生率高，SCD約占射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者中的40%～45%，約占射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者的20%[1]。SCD多系室性心律失常(ventricular arrhythmia，VA)如心室顫動、室性心動過速所致。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitors，ARNI)沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)在臨床試驗(yàn)中已被證實(shí)能顯著降低心衰患者SCD發(fā)生率[2-5]，治療效果優(yōu)于單用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ACEI/ARB)。最近研究發(fā)現(xiàn)ARNI降低SCD發(fā)生率可能與其抗VA的作用有關(guān)。現(xiàn)通過綜述ARNI治療心衰患者中VA的研究進(jìn)展，為臨床提供參考。

1 ARNI的作用機(jī)制

沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑AHU377和ARB纈沙坦以1∶1合成的鹽復(fù)合物，可同時作用心衰激活的的兩種途徑：阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和對利鈉肽系統(tǒng)正性效應(yīng)[6]。利鈉肽系統(tǒng)要由心房鈉尿肽、腦利尿鈉肽和C型利尿鈉肽組成。心房鈉尿肽和腦利尿鈉肽由心肌細(xì)胞分泌，主要與利尿鈉肽受體A特異性結(jié)合，通過環(huán)磷酸鳥苷/蛋白激酶G信號通路介導(dǎo)各種下游信號級聯(lián)反應(yīng)，具有提高腎小球?yàn)V過率，抑制腎素及醛固酮分泌、擴(kuò)張血管和利尿排鈉作用，有助于減少容量負(fù)荷和降低動脈血壓，抑制心臟交感神經(jīng)興奮，并且具有抗心肌成纖維細(xì)胞增殖和抗心肌纖維化的作用。在生理?xiàng)l件下，各型利尿鈉肽與利尿鈉肽受體C結(jié)合，大部分通過利尿鈉肽受體C介導(dǎo)的內(nèi)化作用被清除，少部分通過腦啡肽酶水解作用而迅速降解。在心衰患者中，各型利尿鈉肽經(jīng)利尿鈉肽受體C介導(dǎo)的清除途徑飽和，經(jīng)腦啡肽酶降解成為利尿鈉肽的主要清除途徑，組成ARNI的腦啡肽酶抑制劑AHU377通過抑制腦啡肽酶可增加循環(huán)中的利尿鈉肽，此時促進(jìn)利尿鈉肽系統(tǒng)的正性效應(yīng)，起到提高腎小球?yàn)V過率，抑制腎素及醛固酮分泌，擴(kuò)張血管和利尿排鈉作用，有助于減少容量負(fù)荷和降低動脈血壓，抑制心臟的交感神經(jīng)興奮，降低血壓并抑制心臟重構(gòu)[7]。

ARB類代表藥物纈沙坦通過阻斷血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)1型受體抑制AngⅡ介導(dǎo)的血管收縮和腎小管的水鈉重吸收，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對壓力感受性反射的調(diào)控，降低交感神經(jīng)興奮性，從而發(fā)揮降低血壓、抗炎、抗纖維化和抗心肌肥厚的作用。腦啡肽酶抑制劑作為抑肽酶可增加AngⅡ以及緩激肽的水平，減弱利尿鈉肽的正性效應(yīng)。但由于與ARB類藥物協(xié)同作用，可抑制AngⅡ以及緩激肽，從而對心衰治療起到1+1>2的治療效果。

2 ARNI改善心衰癥狀及降低SCD

ARNI可改善HFrEF患者癥狀及減少SCD。PARADIGM-HF研究表明，與依那普利相比，ARNI在降低全因死亡率、心血管死亡率、SCD發(fā)生率、心衰死亡率和住院率以及改善心衰癥狀的嚴(yán)重程度方面有明顯的優(yōu)勢[4]。近期更新的全球各地區(qū)心衰治療指南中，均建議使用沙庫巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB，為Ⅰ級推薦。PARADIGM-HF的亞組分析還顯示，與依那普利相比，ARNI組心衰患者SCD發(fā)生率下降20%，這在有或沒有植入植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)的患者中無差異[2]。Rohde等[3]通過對PARADIGM-HF研究中88 399例HFrEF患者進(jìn)行評估，將其分為ICD組和無ICD組，采用特異性Cox模型和競爭性風(fēng)險分析方法，結(jié)果顯示ARNI能降低裝有ICD心衰患者的SCD風(fēng)險(HR=0.49，95%CI0.25～0.99)。Xie等[5]的一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析納入了69 229例HFrEF患者的共21項(xiàng)臨床隨機(jī)對照研究顯示，與安慰劑組相比，ARNI能降低心衰患者住院率及全因死亡率(OR=0.67，95%CI0.48～0.86)，其次是ACEI/ARB(OR=0.80，95%CI0.71～0.89)。

3 ARNI對心衰患者中VA的影響

ARNI可減少心衰患者中包括持續(xù)性室性心動過速、非持續(xù)性室性心動過速(non-sustained ventricular tachycardia，NSVT)、心室顫動和高室性期前收縮負(fù)荷的發(fā)生率。de Diego等[8]對150例安裝有ICD的HFrEF患者的前瞻性研究表明，與ACEI/ARB類藥物前6個月用藥期間對比，患者使用ARNI治療了后6個月，可觀察到恰當(dāng)?shù)腎CD電擊減少(0.8% vs 6.7%，P<0.02)、NSVT減少(5.4 ±5.0 vs 15.0±1.7，P<0.002)和每小時的室性期前收縮數(shù)減少(33±12 vs 78±15，P<0.000 3)。Martens等[9]的一項(xiàng)回顧性研究表明在151例裝有ICD或心臟再同步化治療的HFrEF患者中，ARNI治療后患者的室性心動過速/心室顫動負(fù)荷下降(個體次數(shù)：19 vs 10，總次數(shù)：51 vs 14，P均<0.001)，恰當(dāng)?shù)腎CD電擊次數(shù)減少(16 vs 6，P<0.001)，NSVT負(fù)荷降低(7.7±11.8 vs 3.7±5.4，P<0.001)。然而，也有研究表明ARNI可能不能減少心衰患者VA。El-Battrawy等[10]對59例裝有ICD或心臟再同步化治療的HFrEF患者的一項(xiàng)12個月前瞻性研究表明，VA持續(xù)增加(心室顫動從27.6%增加到29.3%，室性心動過速從12%增加到13.8%，NSVT從26.6%增加到33.3%)，其認(rèn)為ARNI不能降低HFrEF患者快速性VA的風(fēng)險。

3.1 ARNI對VA影響的作用機(jī)制

3.1.1 ARNI改善心衰患者心臟重構(gòu)及機(jī)制

ARNI通過逆轉(zhuǎn)心衰患者心臟重構(gòu)從而減少VA的發(fā)生。Martens等[9]的一項(xiàng)回顧性研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受ARNI治療的安裝了ICD或心臟再同步化治療除顫儀的心衰患者中，NSVT和室性期前收縮負(fù)荷越低，心衰患者逆轉(zhuǎn)重構(gòu)程度(表現(xiàn)為左室射血分?jǐn)?shù)改善程度)越高(二者P均<0.05)，提示ARNI減少VA的作用可能與心室逆重構(gòu)有關(guān)。Peng等[11]在對主動脈狹窄的心衰小鼠模型的研究中表明，ARNI通過調(diào)節(jié)去乙酰化酶3/錳超氧化物歧化酶途徑改善氧化應(yīng)激和壓力超負(fù)荷引起的病理性心臟重構(gòu)。Iborra-Egea等[12]利用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)探尋出ARNI通過協(xié)同作用于細(xì)胞內(nèi)8個主要位點(diǎn)(FAKI、P85K、PK3CD、PK3CA、AKT1、THRA、G3K3β和AKT3)從而起到抗心肌細(xì)胞死亡和改善心室重塑的作用。Burke等[13]對小鼠左心室壓力超負(fù)荷心衰模型的研究表明，ARNI可通過使心肌細(xì)胞患者中蛋白激酶G信號的恢復(fù)，抑制與成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化相關(guān)的Rho信號激活，阻斷心臟成纖維細(xì)胞的激活和增殖而減少心肌纖維化，起到改善心室重塑的作用。

3.1.2 ARNI對心肌電生理的影響

ARNI可通過對心肌細(xì)胞電生理作用從而減少患者VA的發(fā)生。Valentim Gon?alves等[14]在對35例心衰患者的一項(xiàng)前瞻性研究表明，ARNI治療6個月后發(fā)現(xiàn)QTc間期縮短(451.9 ms vs 426.0 ms，P<0.001)，QRS波群時限縮短(125.1 ms vs 120.8 ms，P=0.033)，機(jī)械離散指數(shù)顯著降低(88.4 ms vs 78.1 ms，P=0.036)(被定義為每個左室節(jié)段的16個時間間隔的標(biāo)準(zhǔn)差)。Okutucu等[15]對48例心衰患者的回顧性研究表明，與雷米普利相比，ARNI治療1個月后的心衰患者QTc[(415.2±19.7)ms vs(408.5±20.8)ms，P=0.022]、Tp-e[(100.7 ± 13.8)ms vs(92.9 ± 12.1)ms，P<0.001]、Tp-e/QTc(0.242 ± 0.028 vs 0.227 ± 0.029，P=0.003)均有明顯改善。Chang等[16]對心肌梗死后心衰大鼠模型的研究，通過電生理學(xué)研究方法，與依那普利治療的心肌梗死后心衰的大鼠組相比較，ARNI的治療組顯著降低了VA誘導(dǎo)率[11%(n=9) vs 100%(n=6)，P=0.001]，并通過蛋白質(zhì)印跡法發(fā)現(xiàn)ARNI治療的心衰小鼠中ERG、KCNE1和KCNE2等鉀通道蛋白表達(dá)的上調(diào)，表明ARNI通過對鉀通道蛋白上調(diào)從而起到抗VA作用。Chang等[17]對心肌梗死后心衰家兔模型的另一研究顯示，通過電生理學(xué)及雙電壓鈣光學(xué)標(biāo)測研究方法，發(fā)現(xiàn)與纈沙坦組和安慰劑組相比，ARNI組誘導(dǎo)致VA交替的動作電位持續(xù)時間明顯較短，細(xì)胞內(nèi)鈣tau常數(shù)較短，導(dǎo)致室性心動過速/心室顫動誘發(fā)率降低，蛋白質(zhì)分析表明與安慰劑組相比，ARNI治療降低了磷酸化鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的表達(dá)(0.30 ±0.25 vs 1.00 ±0.23，P<0.001)，該研究表明ARNI可能通過對鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ調(diào)節(jié)起到抗VA的作用。

3.2 ARNI可能潛在的促心律失常作用

Okutucu等[18]近期發(fā)表的1例病例報告提示1例59歲紐約心功能分級Ⅲ級的射血分?jǐn)?shù)降低的冠心病男性患者，于4年前安置ICD作為一級預(yù)防，在沙庫巴曲纈沙坦治療1周后出現(xiàn)惡性心律失常，患者主要癥狀是反復(fù)的暈厥發(fā)作(3次發(fā)作<24 h)，ICD提示3次心室顫動和同時發(fā)生的3次適當(dāng)ICD電擊。在過去3年中，患者無任何心律失常發(fā)作或心衰住院，且近期無電解質(zhì)失衡。停沙庫巴曲纈沙坦治療，行冠狀動脈造影排除可能的心肌缺血?；颊呶闯霈F(xiàn)任何新的心律失常發(fā)作，室性期前收縮消失。而另外Vicent等[19-20]前后報道追蹤了14例在使用沙庫巴曲纈沙坦后發(fā)生的VA，排除其他可能致VA的原因后，考慮沙庫巴曲纈沙坦后致心律失常的可能。上述臨床病例表明在極少數(shù)心衰患者，ARNI使用較短時間具有潛在的致VA作用，但無進(jìn)一步的臨床證據(jù)證明其因果關(guān)系。目前明確了沙庫巴曲纈沙坦有減少心衰患者VA的作用，但最初開始使用會不會存在致心律失常的副作用，仍值得進(jìn)一步探索。

4 總結(jié)與展望

在HFrEF的治療中，ARNI被公認(rèn)為能降低心衰患者的死亡率及住院率，改善患者預(yù)后，提高生存質(zhì)量。目前研究發(fā)現(xiàn)ARNI長期應(yīng)用具有抗心律失常的作用，但ARNI是因心衰癥狀的改善、心室逆重構(gòu)而間接的抗心律失常作用還是本身具有直接抗心律失常作用，仍需進(jìn)一步探索。