基于腸道微生物探討從脾胃論治血管性癡呆*

陳業(yè)文 ，陳 煒，吳 林，李興鋒

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院；3 廣西中醫(yī)藥大學(xué)科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是由出血性卒中和缺血性卒中等腦血管疾病所致，以記憶和認(rèn)知功能障礙為特征的綜合征，是僅次于阿爾茨海默病的第二大常見癡呆類型。糖尿病、高血壓、高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化等危險(xiǎn)因子與VD密切相關(guān)［1-2］。腸道微生物是血壓異常升高、糖脂代謝異常及動(dòng)脈粥樣硬化等基礎(chǔ)疾病的重要因素，甚至與認(rèn)知功能障礙及神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)［3］。中醫(yī)理論體系認(rèn)為脾胃失調(diào)與VD發(fā)病有著至關(guān)重要的作用［4］。本文基于腸道微生物與脾胃的相關(guān)性及其對(duì)VD 發(fā)生發(fā)展的影響，探討中醫(yī)學(xué)從脾胃論治VD的理論基礎(chǔ)。

1 腸道微生物

健康成人腸道大約有1000 多種細(xì)菌定植在內(nèi)，形成了一個(gè)種類繁多、數(shù)量龐大的微生物生態(tài)系統(tǒng)，稱為腸道微生物群［5］。根據(jù)對(duì)宿主的作用，這些微生物大致可分三大類，包括益生菌、致病菌和條件致病菌。腸道微生物與宿主互依互存，廣泛參與了宿主的生理活動(dòng)和疾病的發(fā)生發(fā)展。大多數(shù)腸道微生物對(duì)宿主無害或有益，甚至可以協(xié)助消化系統(tǒng)從飲食中攝取營養(yǎng)物質(zhì)并產(chǎn)生能量。正常的腸道微生物群可以在腸道中產(chǎn)生不利于病原體定植的條件，防止疾病發(fā)生發(fā)展。腸道微生物與宿主間維持著動(dòng)態(tài)的平衡，若腸道微生物群失衡，許多疾病則因此而產(chǎn)生。腸道微生物失調(diào)所致的疾病涉及人體多個(gè)系統(tǒng)，包括炎癥性腸?。?］、腸道腫瘤［7］等消化系統(tǒng)疾病，內(nèi)分泌功能紊亂［8］，免疫調(diào)節(jié)功能異常［9］及心腦血管疾?。?0-11］。

2 腸道微生物與VD

2.1 腸道微生物與VD 危險(xiǎn)因素糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、血壓及血脂異常升高等疾病是腦卒中與VD的共同高?；疾∫蛩?，可導(dǎo)致和加重VD的發(fā)生發(fā)展［12-13］。研究［14-15］發(fā)現(xiàn)，腸道微生物與上述危險(xiǎn)因素有重要的因果聯(lián)系。

2.1.1 腸道微生物與高血壓 越來越多的證據(jù)支持腸道微生物在原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了作用。有研究［16］對(duì)包括健康對(duì)照組、高血壓前期（pre-hypertension，pHTN）組及高血壓?。╤ypertension，HTN）組在內(nèi)的3 組人群進(jìn)行了宏基因組和代謝組學(xué)分析，結(jié)果顯示HTN 組及pHTN 組腸道微生物多態(tài)性和豐富性顯著下降；pHTN 組患者腸道內(nèi)的有益菌如丁酸梭菌、羅斯氏菌、腸球菌明顯減少，而致病菌克雷伯氏菌和普雷沃菌過度生長；pHTN 組患者也出現(xiàn)了克雷伯氏菌、普雷沃菌過度生長的情況，并且兩者的腸道微生物組成特征非常相似，這暗示腸道微生物群失調(diào)在高血壓病前就已出現(xiàn)。該研究還進(jìn)行了一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，將從高血壓患者糞便中提取的糞菌移植到血壓正常的無菌小鼠胃腸道內(nèi)，10 周后受試小鼠的血壓明顯升高，并且出現(xiàn)了與高血壓病患者類似的腸道菌群改變，進(jìn)一步表明腸道微生物失調(diào)是導(dǎo)致高血壓的重要原因。

2.1.2 腸道微生物與糖尿病 糖尿病合并血管病變，會(huì)導(dǎo)致VD 的認(rèn)知功能障礙進(jìn)一步加重，糖尿病病程越長，VD患者認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重［17-18］，糖尿病與卒中后認(rèn)知功能障礙獨(dú)立相關(guān)［19］。一項(xiàng)研究［20］對(duì)糖尿病小鼠進(jìn)行了30 min雙側(cè)頸總動(dòng)脈閉 塞（bilateral common carotid arteries occlusion，BCCAO）誘 導(dǎo) 腦 缺 血/再 灌 注 損 傷（ischemia/Reperfusion，I/R），受試小鼠出現(xiàn)了認(rèn)知障礙、神經(jīng)元損傷和凋亡，補(bǔ)充益生菌C.butyricum 可降低凋亡相關(guān)蛋白Caspase 3 的表達(dá)并且上調(diào)p-Akt 的表達(dá)，使神經(jīng)元凋亡受到抑制，從而改善神經(jīng)功能及認(rèn)知障礙。胰島素抵抗是Ⅱ型糖尿病的主要特征之一，有研究［21］表明，該病是一種低度炎癥引起的代謝性疾病，腸道內(nèi)革蘭氏陰性菌的成分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）則誘導(dǎo)該病的致炎因子，并且LPS 引起的代謝性內(nèi)毒素血癥會(huì)加重炎癥反應(yīng)。

2.1.3 腸道微生物與血脂異常 蔡志友等［22］檢測(cè)發(fā)現(xiàn)高脂血癥合并血管性癡呆患者血清中的炎癥因子白介素 1β（interleukin1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor，TNF-α）濃度顯著升高，推測(cè)高脂血癥可能通過炎癥途徑參與了 VD 的發(fā)病過程。Kim 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，飲食導(dǎo)致的高脂血癥通過誘導(dǎo)脂肪酸轉(zhuǎn)位酶和單核細(xì)胞趨化蛋白的表達(dá)，從而加劇了小鼠腦缺血性損傷的梗塞面積和腦腫脹程度，影響了腦缺血損傷的預(yù)后。一項(xiàng)研究［24］表明增加腸道益生菌可以有效降低甘油三酯、膽固醇等血脂的水平。LONG等［25］證實(shí)了通過補(bǔ)充丁酸梭菌Sx-01 和唾液乳桿菌C-1-3 調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，可促進(jìn)脂質(zhì)分解及提高小鼠的抗氧化能力，從而降低小鼠血清中的脂質(zhì)含量，同時(shí)還可抑制病原菌的產(chǎn)生。此外，腸道益生菌可通過誘導(dǎo)肝臟合成膽汁酸來降低膽固醇的水平［26］。

2.1.4 腸道微生物與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中及VD 的高危因素?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果證明，該病變是以大中動(dòng)脈血管壁受累為主的一種慢性炎癥，受多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)［27］，腸道微生物失調(diào)及其代謝產(chǎn)物通過炎癥途徑對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的形成產(chǎn)生重要影響［28］。一項(xiàng)研究［29］將促炎性Casp1-/-微生物群移植到Ldlr-/-小鼠，結(jié)果增強(qiáng)了受移植小鼠的全身炎癥反應(yīng)，并進(jìn)一步促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成，表明腸道促炎微生物可通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)參與宿主動(dòng)脈粥樣硬化的形成。飲食纖維在結(jié)腸經(jīng)腸道微生物無氧發(fā)酵成具有抗炎作用的短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs），SCFAs能抑制NF-κB信號(hào)通路的激活 ，減少 IL-1β、IL-2 及干擾素γ（interferongamma，IFN-γ）等促炎因子的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)從而改善動(dòng)脈粥樣硬化；氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）是腸道微生物的主要代謝產(chǎn)物之一，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞攝取更多低密度脂質(zhì)膽固醇，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成［30］。

2.1.5 腸道微生物與腦卒中 腸道微生物失調(diào)可能是缺血性腦血管疾病的潛在致病因素［31］。朱冬辰等［32］研究了腦梗死和短暫性腦缺血患者腸道菌群的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者均存在腸道菌群多樣性減少的情況，但腦梗死患者表現(xiàn)的更為明顯，腦梗死患者的糞便中具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝作用的擬桿菌比例明顯降低，擬桿菌的豐度與腦缺血程度相關(guān)，表明腸道微生物失調(diào)可能誘導(dǎo)或者加重了腦梗塞的發(fā)生發(fā)展。有研究［33］表明，SCFAs 在保持腸道屏障的完整性和抗炎方面有重要作用，而缺血性腦卒中患者腸道中產(chǎn)SCFAs 的Odoribacter和Akkermansia 兩種菌豐度降低，暗示腸道微生物失調(diào)與缺血性腦卒中密切相關(guān)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［34］發(fā)現(xiàn)，酪酸梭菌可使小鼠對(duì)腦I/R 損傷誘導(dǎo)的氧化反應(yīng)產(chǎn)生抵抗性，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.2 腸道微生物與腦腸軸胃腸道和大腦之間的雙向信號(hào)傳導(dǎo)受到神經(jīng)、激素和免疫的調(diào)節(jié)，這種結(jié)構(gòu)被稱為腦-腸軸，對(duì)維持體內(nèi)平衡至關(guān)重要。腸道微生物群可通過腦-腸軸的神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)免疫及自主神經(jīng)系統(tǒng)等途徑對(duì)大腦功能和行為產(chǎn)生重要影響，形成腦-腸-腸道微生物群軸［35］。血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impair-ment，VCI）是 VD 的早期階段，LPS 及 TMAO 可增加腸道上皮細(xì)胞的通透性，誘導(dǎo)系統(tǒng)性免疫反應(yīng)、低度炎癥及改變與VCI 有關(guān)的信號(hào)通路［36］，引起神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致和加重認(rèn)知功能障礙；此外，SCFAs可以調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性及刺激腸道黏膜釋放5-羥色胺［37-38］，影響認(rèn)知功能。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子主要在海馬和大腦皮層進(jìn)行表達(dá)，是記憶和學(xué)習(xí)中涉及的關(guān)鍵分子，具有調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)和認(rèn)知功能的作用［39］。研究［40］發(fā)現(xiàn)丁酸梭菌可減輕VD 小鼠模型的認(rèn)知功能障礙和腦內(nèi)的病理變化，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平，減少海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，從而提高VD 小鼠的記憶和學(xué)習(xí)能力，其機(jī)制可能是丁酸梭菌通過腸-腦軸調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能從而發(fā)揮了作用。CHUNCHAI 等［41］給大鼠飼喂高脂飲食誘導(dǎo)大鼠形成癡呆，然后給大鼠補(bǔ)充益生菌副干酪乳桿菌來調(diào)節(jié)腸道菌群組成，發(fā)現(xiàn)大鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞激活減少，海馬可塑性得到部分恢復(fù)，氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡減少，癡呆大鼠的記憶及學(xué)習(xí)功能得到改善。

3 從脾胃論治血管性癡呆

VD 可歸屬傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“癡呆”“呆病”“善忘”等范疇。記憶力進(jìn)行性減退、認(rèn)知功能障礙是本病主要的臨床癥狀。本病病位在腦，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，臟腑虧虛為本，以腎精虧虛為要，瘀血、痰濁為標(biāo)［42］。脾胃生化功能正?？勺甜B(yǎng)五臟、化生氣血、祛痰除瘀，在防治VD的過程中起主導(dǎo)作用［4］。

3.1 脾胃與腦腦為精髓匯聚之處，元神之府，思維、記憶、意識(shí)等都?xì)w屬于腦的功能。明代金正希提出“人之記性皆在腦中”。說明古代醫(yī)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到腦有記憶的功能。清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“小兒無記性者，髓海未滿；高年無記性者，腦髓漸空?！泵鞔_了癡呆病位在腦，病機(jī)為髓海虧虛。因此，腦的機(jī)能正常則記憶力強(qiáng)，思維靈敏。然脾胃與腦聯(lián)系密切，《靈樞·動(dòng)輸》篇中云：“胃氣上注于肺……入絡(luò)腦”。足陽明胃經(jīng)走行至頭面部，胃脾相互屬絡(luò)互為表里，以膜相連，故脾胃循經(jīng)絡(luò)腦?！夺t(yī)林改錯(cuò)》中述：“靈機(jī)記憶在腦者，因飲食生氣血，長肌肉，精汁之清者，化而為髓，由脊骨上行入腦，名曰腦髓?！逼⑽父臁⑦\(yùn)化水谷，輸布精微，將水谷之精微上輸于腦，轉(zhuǎn)化和滋養(yǎng)腦髓，為腦的正常生理活動(dòng)提供物質(zhì)保障。因此，脾胃虧虛則氣血化生乏源，腦髓失養(yǎng)，發(fā)為本病。

3.2 脾胃與五臟五臟各司相應(yīng)的精神情感活動(dòng)，《素問》有云：“心藏神、肺藏魄、肝藏魂、脾藏意、腎藏志，是為五臟所藏”。癡呆患者大多年歲已高，元?dú)鉂u衰，五臟氣虛，五臟功能失調(diào)。腎藏精，為先天之本，生命之源，五臟六腑賴以滋養(yǎng)、溫煦的源泉?！端貑枴の迮K生成篇》中說：“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨，骨生髓，聚髓為腦?！蹦I精化髓通腦，腎精充盈，則髓海得養(yǎng)，腦的機(jī)能正常發(fā)揮。明代張介賓在《景岳全書》中云：“故人之自生至老，凡先天之有不足者，但得后天培養(yǎng)之力，則補(bǔ)先天之功，亦可居其強(qiáng)半”。脾胃化生水谷為氣血精微，可資腎精，補(bǔ)腎精之不足。古今醫(yī)家［43］皆有提出“調(diào)五臟以安脾胃”的觀點(diǎn)，意即調(diào)理脾胃可使五臟得以安養(yǎng)。脾氣為全身氣機(jī)升降之樞紐，脾胃之氣升降協(xié)調(diào)，則氣機(jī)調(diào)暢，故五臟之氣安和。脾胃運(yùn)化而來的水谷精微經(jīng)肺的宣發(fā)肅降布散全身，可充養(yǎng)五臟，使五臟功能正常發(fā)揮。

3.3 脾胃與痰濁瘀血痰濁和瘀血均與脾胃功能失常有關(guān)。脾運(yùn)化水濕，為胃行其津液，脾虛則水濕內(nèi)停，聚濕生痰，明代李中梓在《醫(yī)宗必讀》中云：“故先哲云：‘脾為生痰之源’……脾復(fù)健運(yùn)之常，而痰自化矣?！碧碉嬛虏。S處可到，痰隨氣逆，尤易蒙蔽清竅，擾亂神明，發(fā)為呆病，故清代陳士鐸提出“治痰即治呆也”。《古今名醫(yī)匯粹》云：“治痰無他法，健其脾而已矣”。故臨床常以理氣健脾化痰為法治痰，從而達(dá)到治呆的目的。明代唐容川在《血證論》中指出：“凡失血家猝得健忘者，每有瘀血”。瘀血是導(dǎo)致本病的重要病理產(chǎn)物，瘀血上犯，瘀阻腦絡(luò)，神機(jī)失用，發(fā)為癡呆。宗氣貫心脈而行氣血，脾胃為氣血化生之源，對(duì)宗氣的生成和強(qiáng)弱有直接影響，脾胃虧虛，氣血化生乏源，則氣虛行血無力而致血瘀。脾主統(tǒng)血，可統(tǒng)攝血液在脈中運(yùn)行而不逸出脈外，若脾虛攝血無力，血逸脈外而致出血，離經(jīng)之血瘀積體內(nèi)則成為瘀血，如《血證論》云：“其離經(jīng)而未吐出者，是為瘀血?！币虼耍⑽腹δ苁д{(diào)可致瘀血，瘀血令人喜忘，發(fā)為癡呆。

4 脾胃與腸道微生物

《脾胃論》有云：“內(nèi)傷脾胃，百病由生”。脾胃失調(diào)可致各種疾病，調(diào)理脾胃可促使疾病向好轉(zhuǎn)方向發(fā)展。以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度來看，腸道微生物失衡及其代謝產(chǎn)物紊亂可引起涉及多個(gè)系統(tǒng)的疾病，維持腸道微生物群的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)防治多系統(tǒng)疾病有重要作用。李東垣認(rèn)為：“脾胃之氣既傷，元?dú)庖嗖荒艹?，而諸病之由生，扶正必先補(bǔ)脾土”，元?dú)鉃槿梭w健康的重要元素，其產(chǎn)生與充盛與脾胃功能的正常發(fā)揮密不可分，脾胃健旺則元?dú)猓ㄕ龤猓┏渥?，可使機(jī)體抗邪能力增強(qiáng)；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明腸道微生物可調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)，正常的腸道微生物群能使宿主的免疫系統(tǒng)維持穩(wěn)態(tài)平衡，增強(qiáng)宿主對(duì)疾病的抵抗力?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的消化系統(tǒng)具有消化吸收食物的功能，定植在胃腸道中的微生物群已成為消化系統(tǒng)的一部分，包括擬桿菌、雙歧桿菌在內(nèi)的一些益生菌，對(duì)胃腸道消化吸收食物有推動(dòng)作用，可為宿主提供能量，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的脾胃有著相類似的作用，脾胃運(yùn)化水谷，化生營養(yǎng)物質(zhì)，可以充養(yǎng)全身及諸臟腑。因此兩者在病理及生理功能上十分相近。張文軍等［44］研究認(rèn)為腎為先天之本的實(shí)質(zhì)為遺傳物質(zhì)DNA，脾為后天之本或與飲食結(jié)構(gòu)及營養(yǎng)狀況引起表觀遺傳修飾有關(guān)。而腸道微生物長期寄生在人體腸道內(nèi)，對(duì)宿主的基因組產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，被稱為“第二基因組”，因此，中醫(yī)的脾和腸道微生物在遺傳學(xué)上或許有本質(zhì)聯(lián)系?，F(xiàn)代研究證明，某些益氣健脾、調(diào)補(bǔ)脾胃的中藥復(fù)方可調(diào)節(jié)腸道微生物群，吳秀等［45］研究四君子湯對(duì)脾虛小鼠的影響，結(jié)果顯示四君子湯可恢復(fù)小鼠腸道菌群的平衡及免疫功能；張廣玉等［46］研究表明參苓白術(shù)散加減治可調(diào)節(jié)抗生素相關(guān)性腹瀉患者的腸道菌群，提高機(jī)體免疫力。

5 結(jié)語

綜上所述，腸道微生物可影響VD 的危險(xiǎn)因素，調(diào)節(jié)腦腸軸，在VD 的發(fā)病過程中起著直接或間接的影響，維持腸道微生物群的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)VD的防治極其重要。脾胃功能在VD 的防治中起了關(guān)鍵作用，與腸道微生物在生理病理上十分相似，運(yùn)用調(diào)理脾胃的中藥可調(diào)節(jié)腸道微生物。脾胃可在防治VD 中發(fā)揮重要作用，可能是中藥通過調(diào)節(jié)腸道微生物而起作用的，這為中醫(yī)學(xué)從脾胃理論防治VD 提供了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的理論依據(jù)，研究通過中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生物防治VD 或可成為VD 防治的新探索。