沙庫巴曲纈沙坦在高血壓治療中的研究進展

王曉旭 羊鎮(zhèn)宇

(南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 無錫 214000)

在中國高血壓人群已超過3億，高血壓可導致心、腦、腎等多種靶器官損害。盡管高血壓治療藥物種類繁多，但中國高血壓患者的治療現(xiàn)狀仍不樂觀，血壓達標率低；部分難治性高血壓患者血壓難以得到有效控制，加上中國高齡化問題，一部分地區(qū)習慣高鹽飲食，長期血壓控制不佳導致靶器官損害，使得對高血壓治療的難度加大。沙庫巴曲纈沙坦作為一種應用于射血分數(shù)降低性心力衰竭(心衰)(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)的藥物，在各國慢性心衰的指南中得到了推薦，但在高血壓患者的治療中仍有爭議。隨著越來越多的研究證實其在高血壓治療領域的應用，這為難治性高血壓患者提供了一種新的治療策略和選擇。

1 沙庫巴曲纈沙坦的雙重作用機制

利尿鈉肽(natriuretic peptide，NP)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)對于心血管穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)至關重要。腎小球入球小動脈球旁細胞分泌腎素，腎素可作用于血管緊張素原，使其分泌血管緊張素(angiotensin，Ang)Ⅰ，AngⅠ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下產(chǎn)生AngⅡ，AngⅡ與受體結(jié)合可使醛固酮分泌增加，小動脈平滑肌收縮，去甲腎上腺素濃度增加，水鈉潴留，最終引起血壓升高。而纈沙坦可直接阻止AngⅡ與受體結(jié)合，從而達到降壓的作用。NP在體內(nèi)的代謝途徑之一為腦啡肽酶(enkephalinase，NEP)對其的降解。NEP抑制劑(AHU377)在體內(nèi)分解為LBQ657(沙庫巴曲纈沙坦活性形式)，其作用于NEP，抑制其對NP的降解，使NP含量增加[1]。NP主要通過作用于NP受體發(fā)揮擴張血管、利尿排鈉、抗有絲分裂和抗交感神經(jīng)興奮等生理作用。此外，NP還可對抗RAAS產(chǎn)生的縮血管效應和血管加壓素系統(tǒng)的水鈉潴留效應。總之，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)既可抑制RAAS又可通過抑制NEP提高NP水平，這種雙重神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)抑制作用機制為沙庫巴曲纈沙坦在臨床的應用提供了理論支持。

2 沙庫巴曲纈沙坦用于治療原發(fā)性高血壓安全、有效

Cheung等[2]為期8周的隨機、雙盲的研究中發(fā)現(xiàn)，與奧美沙坦(一種血管緊張素受體抑制劑)相比，沙庫巴曲纈沙坦在降低動態(tài)血壓和診室血壓值方面更有效，且安全性相當。Huo等[3]為期8周的試驗證實，沙庫巴曲纈沙坦200 mg/d或400 mg/d比奧美沙坦20 mg/d能有效降低輕中度高血壓患者的血壓值，且安全性、耐受性良好。Supasyndh等[4]為期52周的安全性、有效性研究中表明，長期的沙庫巴曲纈沙坦治療是安全有效可耐受的。最常見的不良事件是鼻咽炎，血管水腫為1例而且持續(xù)2.5 h后即緩解，無死亡的病例報告。鼻咽炎發(fā)生率與Huo等[3]的研究結(jié)果相近，但眩暈發(fā)生率更高，無因為不良事件終止研究的病例報告。與單獨應用氨氯地平相比，沙庫巴曲纈沙坦與/不與氨氯地平合用都顯示出了更強的降壓效果，降低收縮壓的有效性為90.6%。Schmieder等[5]為期12周和52周的研究都表明沙庫巴曲纈沙坦安全性、耐受性良好，且能持續(xù)降壓。長期的高血壓會導致心肌肥厚和左心室重塑。ARNI可通過中斷AngⅡ受體信號通路，減少細胞外基質(zhì)重構(gòu)，減輕內(nèi)皮功能紊亂和炎癥，對于長期高血壓心肌重構(gòu)有益。這都表明了沙庫巴曲纈沙坦對于高血壓的治療是安全有效的。

3 沙庫巴曲纈沙坦降低收縮壓更有效

SPRINT研究[6](由美國國立衛(wèi)生研究院等機構(gòu)發(fā)起的大樣本量獨立研究)強調(diào)收縮壓降低至120 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)可降低死亡風險和減少輕中度高血壓患者非死亡心血管事件。PARAGON-HF研究[7]收縮壓(systolic blood pressure，SBP)亞組中發(fā)現(xiàn)：基線及平均值SBP 120～129 mm Hg組主要終點事件及心肌梗死或卒中的風險均最低，且停藥風險也最低。可見收縮壓的降低對于心衰及其他并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展至關重要。PARAGON-HF研究[7]中對4 795例患者進行分析，隨機化4周后與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦即可使SBP較基線明顯降低，幅度達5.2 mm Hg。這表明沙庫巴曲纈沙坦相比單藥纈沙坦治療高血壓在降低SBP方面更有優(yōu)越性。多變量分析矯正后發(fā)現(xiàn)SBP的變化可能與N末端腦鈉肽前體的變化相關。

4 沙庫巴曲纈沙坦治療重度高血壓

2010年Lancet中發(fā)表的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入1 328例18～75歲輕中度高血壓患者的研究結(jié)果表明：在輕中度高血壓患者中，沙庫巴曲纈沙坦的降壓效果優(yōu)于纈沙坦[8]。沙庫巴曲纈沙坦呈劑量依賴性，降低血壓值效果相比纈沙坦更明顯，且在第1周即開始顯著。在一項為期8周的多中心開放試驗中[9]，納入高血壓患者35例(納入標準180 mm Hg和/或舒張壓≥110 mm Hg)。從基線開始接受沙庫巴曲纈沙坦200 mg，1次/d治療，如果血壓未得到良好控制，2周后將劑量上調(diào)至400 mg，或4周后血壓達標(收縮壓<140 mm Hg和/或舒張壓<90 mm Hg)且無任何安全問題時將沙庫巴曲纈沙坦上調(diào)至400 mg。使用沙庫巴曲纈沙坦400 mg 4周后未實現(xiàn)收縮壓<140 mm Hg和/或舒張壓<90 mm Hg的受試者可加用除血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/Ang Ⅱ 受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)和包含ACEI/ARB固定劑量外的抗高血壓藥。評估第8周收縮壓與舒張壓變化及因不良事件停藥的發(fā)生率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在安全性方面48.7%(17例)的患者出現(xiàn)至少1種不良事件，包括鼻咽炎、低磷酸肌酸和高尿酸血癥。眩暈、高血壓或其他低血壓相關的癥狀未見，無血管性水腫(ACEI類藥物常見不良反應)、無死亡或因不良反應停藥事件病例報告。有效性方面：沙庫巴曲纈沙坦在治療期間效果持續(xù)，即從第1周開始即有血壓降低(第1周末收縮壓降低18.7 mm Hg，舒張壓降低10.3 mm Hg)，第8周末最為顯著(第8周末收縮壓降低35.3 mm Hg，舒張壓降低22.1 mm Hg)。由此得出結(jié)論：沙庫巴曲纈沙坦總體耐受性良好，尤其適用于降低嚴重高血壓患者的收縮壓和脈壓。

5 沙庫巴曲纈沙坦治療老年人高血壓

老年人由于動脈管壁硬化及調(diào)節(jié)機制的衰退其血壓呈“收縮壓高、脈壓差大和血壓變異大”等特點。在一項為期14周的隨機、雙盲研究中[10]，受試者首先接受1次/d的沙庫巴曲纈沙坦100 mg或奧美沙坦10 mg治療，在第4周時增加劑量至沙庫巴曲纈沙坦200 mg或奧美沙坦20 mg。第10周時對于血壓值仍>140/90 mm Hg的受試者上調(diào)劑量為沙庫巴曲纈沙坦400 mg或奧美沙坦40 mg。沙庫巴曲纈沙坦表現(xiàn)出平均坐位收縮壓和脈壓比奧美沙坦降低更為顯著，而且兩組安全性及耐受性相當。另外一項為期52周的多中心、雙盲、隨機試驗納入年齡≥60歲、收縮壓高壓和脈壓>60 mm Hg的人群，隨機接受1次/d的沙庫巴曲纈沙坦200 mg或奧美沙坦20 mg治療，4周后強制滴定至雙倍劑量，對于此后血壓值未達標的患者使用氨氯地平及氫氯噻嗪治療。結(jié)果表明從基線至第12周，與奧美沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦組收縮壓和脈壓的降幅更加明顯，平均動態(tài)血壓的降幅更明顯，且夜間血壓降幅更大，兩組耐受性均良好。Williams等[11]的研究表明：在改善中心主動脈血流動力學和功能方面，沙庫巴曲纈沙坦更加有助于改善收縮壓高的老年患者的血流動力學，并且提供的獲益超過RAAS抑制劑單藥的治療效果。

6 沙庫巴曲纈沙坦治療鹽敏感性高血壓

鹽敏感性高血壓(salt-sensitive hypertension，SSH)人群在中國高血壓患者中不是少數(shù)，有研究顯示中國大部分地區(qū)人均每天鹽攝入量在12～15 g及以上，高鈉膳食是這部分高血壓人群的特點。在Wang等[12]的研究中，72例SSH患者分別接受1次/d，為期4周的沙庫巴曲纈沙坦400 mg與纈沙坦320 mg的治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在短期內(nèi)沙庫巴曲纈沙坦相比纈沙坦在利尿排鈉方面更為顯著，這可能與其改變SSH患者N末端腦鈉肽前體水平有關。從而得出結(jié)論：沙庫巴曲纈沙坦在降低SSH患者的診室或動態(tài)血壓方面更有優(yōu)越性。

7 沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓合并腎功能不全的患者

NP、RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)對心血管和腎臟都有重要作用。當藥物作用使血壓降低時，腎髓質(zhì)血流隨之減少，使尿鈉重吸收增加，這無疑會使藥物降壓作用減弱。而沙庫巴曲纈沙坦可直接作用于平滑肌細胞使血管舒張，作用于腎小管增加腎髓質(zhì)血流量，使尿鈉增加。Ito等[13]發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦在第8周的時候可顯著降低高血壓合并慢性腎臟病患者的收縮壓和舒張壓，且治療前后腎臟相關指標無明顯差異。另一項研究中，在治療組與對照組腎小球濾過率相似的前提下，沙庫巴曲纈沙坦組在應用8周后相關指標均明顯降低，相比對照組再入院率更低。在PARADIGM-HF試驗中也證實了與依那普利治療的患者相比，使用沙庫巴曲纈沙坦治療的患者腎小球濾過率下降速度更慢，水鈉潴留、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮和RAAS的激活是治療高血壓合并慢性腎臟病的關鍵[14-15]。沙庫巴曲纈沙坦通過腎臟調(diào)節(jié)利尿排鈉，促進水、電解質(zhì)的平衡，降低腎小球內(nèi)壓力，使蛋白尿降低，使腎小球濾過率衰退減緩。這既保護了腎臟同時又起到良好的降壓效果。

8 討論

基于循證醫(yī)學證據(jù)，2019年歐洲最新心衰共識推薦：沙庫巴曲纈沙坦可替代ACEI/ARB作為起始治療。但沙庫巴曲纈沙坦能否代替某種抗高血壓藥作為高血壓起始治療仍有爭議。鑒于目前中國高血壓患者的達標率低，大部分患者需2～3個藥物的聯(lián)合治療，所以單片復方制劑已成為很多高血壓治療指南或?qū)＜夜沧R的首選推薦，沙庫巴曲纈沙坦作為一種ARB和NEP抑制劑的共晶化合物，起到了兩種藥物作用機制的協(xié)同效應。沙庫巴曲纈沙坦有望在頑固性高血壓、難治性收縮期高血壓的治療中占有其一席之地，在高血壓合并心衰的治療中可作為首選推薦。當然，沙庫巴曲纈沙坦能否列入高血壓的一線用藥還需積累更多的研究證據(jù)，相信隨著醫(yī)改的深入，關于價格等因素將會得到有效的解決。沙庫巴曲纈沙坦在高血壓領域的應用一定會給臨床醫(yī)師提供一種新的選擇。