張敏 龍開超 唐毅 劉君宇 彭建強(qiáng)

(1.湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院(湖南省人民醫(yī)院)湖南省心力衰竭臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖南 長沙410005；2.湖南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院 湖南省心力衰竭臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖南 長沙410005)

心力衰竭(heart failure，HF)是一種由多種病因引起的心輸出量減少而無法維持機(jī)體正常代謝的心功能不全綜合征。HF發(fā)病率高，目前全球有超過5 000萬HF患者，HF已成為全球最嚴(yán)重的健康問題之一[1]。目前《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》推薦可改善HF患者預(yù)后的藥物有：β受體阻滯劑、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑[2]，但在指南推薦基礎(chǔ)上充分給予上述藥物后，HF患者的生活質(zhì)量及預(yù)后仍較差，HF患者入院后1年和5年死亡率分別為20.2%和52.6%[3]。因此，探索及研發(fā)治療HF的新藥物具有重要意義。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i)是一種新型降血糖藥物，其通過抑制腎近曲小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2蛋白活性，減少葡萄糖重吸收，從而起到降低血糖的作用[4]。當(dāng)前已有大型臨床試驗(yàn)進(jìn)行了關(guān)于SGLT2i心血管結(jié)局的研究，具有里程碑意義的是2019年發(fā)表的關(guān)于達(dá)格列凈的DAPA-HF研究[5]，該研究共納入4 744例HF患者(射血分?jǐn)?shù)<40%)，一組在指南推薦治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，一組在指南推薦治療基礎(chǔ)上加用安慰劑，中位隨訪時(shí)間為18.2個(gè)月。結(jié)果表明，無論患者是否合并糖尿病，達(dá)格列凈均可降低心血管死亡或HF惡化的風(fēng)險(xiǎn)。2020年發(fā)布的一項(xiàng)EMPEROR-Reduced研究[6]共納入3 730例射血分?jǐn)?shù)≤40%的慢性HF患者，一組在推薦治療基礎(chǔ)上加用恩格列凈，一組加用安慰劑，中位隨訪時(shí)間為16個(gè)月。結(jié)果顯示，恩格列凈同樣可顯著降低心血管死亡或HF住院事件，而與患者是否患有糖尿病狀態(tài)無關(guān)。2021年在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)患者的EMPEROR-Preserved研究[7]中發(fā)現(xiàn)恩格列凈可降低心血管死亡和HF惡化發(fā)生率。基于SGLT2i的心血管益處，美國食品藥品監(jiān)督管理局和中國國家藥品監(jiān)督管理局先后批準(zhǔn)SGLT2i用于HF的治療。然而SGLT2i使心臟獲益的確切機(jī)制仍不清楚。

1 SGLT2i發(fā)揮心臟保護(hù)作用的潛在機(jī)制

目前，SGLT2i發(fā)揮心臟保護(hù)作用的確切機(jī)制仍未明確。DAPA-HF研究和EMPEROR-Reduced研究均顯示不論患者是否合并糖尿病，SGLT2i均可降低射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)的惡化程度，這表明SGLT2i發(fā)揮的積極心血管作用不能簡(jiǎn)單地歸因于其降糖作用[5-6]。達(dá)格列凈治療早期的利鈉和利尿作用導(dǎo)致糖尿病患者血漿容量減少，會(huì)降低容量負(fù)荷，引起血壓降低，但血容量減少和血壓下降幅度有限，并不能完全解釋SGLT2i對(duì)于糖尿病患者的心臟益處[8-9]。此外，SGLT2i可使糖尿病患者的體重減輕，然而CANTATA-SU研究[10]發(fā)現(xiàn)卡格列凈引起的體重減輕是有限且非持續(xù)性的，這表明減輕體重并不是SGLT2i對(duì)HF患者發(fā)揮心臟保護(hù)作用的關(guān)鍵原因[11-12]。SGLT2i心臟保護(hù)的可能機(jī)制包括：改善心肌能量代謝、減少炎癥、預(yù)防不良心臟重構(gòu)、抑制Na+/H+交換體(Na+/H+exchanger，NHE)、減少氧化應(yīng)激、提高紅細(xì)胞生成素水平和改善線粒體功能障礙等。

1.1 改善心臟能量代謝

健康心臟維持正常的收縮功能需大量能量，線粒體氧化磷酸化提供超過95%的三磷酸腺苷(ATP)是主要的能量來源。線粒體主要的能量底物是脂肪酸，其次是葡萄糖，而乳酸鹽、酮體和氨基酸等僅占很少一部分[13]。心肌能量代謝紊亂是HF的病理機(jī)制之一，主要表現(xiàn)為脂肪酸利用率降低，ATP產(chǎn)生減少[14]。隨著HF的進(jìn)展，線粒體氧化代謝持續(xù)下降[12]，在這種情況下，酮體作為一種有效能量來源，能比葡萄糖或游離脂肪酸更有效地產(chǎn)生ATP，并優(yōu)先于脂肪酸和葡萄糖被氧化[15]。SGLT2i可增加肝臟酮體合成，減少尿酮體的排泄，產(chǎn)生輕度持續(xù)的高酮血癥，且血酮體水平的增加與血糖降低呈反比[16]。即使在無糖尿病的情況下，SGLT2i治療也會(huì)增加循環(huán)酮體水平，改善心臟能量供應(yīng)[17]。Santos-Gallego等[18]在非糖尿病性豬HF模型中發(fā)現(xiàn)恩格列凈可通過增加酮體生成，將心臟燃料利用轉(zhuǎn)化為更有效的酮氧化，改善左心室收縮功能。Oh等[19]在多柔比星誘導(dǎo)的HF小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可使β羥丁酸水平升高，改善心肌細(xì)胞線粒體能量供應(yīng)，從而降低左心室質(zhì)量、減少心肌組織纖維化。因此，SGLT2i能增加血液中循環(huán)酮體水平，為心臟提供額外的能量來源，提高心臟能量利用效率，這是HF的重要保護(hù)因素[20]。然而Oldgren等[21]通過對(duì)無HF的糖尿病患者心肌代謝研究，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈治療早期對(duì)心肌功能、心肌做功效率(左室機(jī)械功/耗氧量)和心臟脂肪酸攝取的影響有限。

1.2 減輕炎癥

炎癥是HF發(fā)生發(fā)展過程中的決定因素之一[22]。HF嚴(yán)重程度與促炎因子的水平升高呈正相關(guān)[23]。因而干擾各種炎癥通路可能是治療HF的關(guān)鍵。卡格列凈[23]與達(dá)格列凈[24]已被證明可減輕糖尿病患者的炎癥反應(yīng)。SGLT2i如何影響炎癥過程仍有待明確，可能與抑制炎癥相關(guān)的分子通路相關(guān)。Koyani等[25]發(fā)現(xiàn)在離體心肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，恩格列凈可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑減輕炎癥。Zhang等[26]發(fā)現(xiàn)在射血分?jǐn)?shù)不變的豬HF模型中，達(dá)格列凈能降低動(dòng)脈組織中白介素-6及腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的水平，并顯著改善該模型中與炎癥相關(guān)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶及蛋白激酶G1蛋白表達(dá)降低，環(huán)鳥苷酸含量減少等癥狀，表明達(dá)格列凈能通過調(diào)控NO-cGMP-PKG信號(hào)通路抑制HF過程中的炎癥反應(yīng)。Byrne等[27]發(fā)現(xiàn)在非糖尿病小鼠HFrEF和HFpEF模型中，恩格列凈可明顯降低核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體的活化和無菌炎癥相關(guān)標(biāo)記的表達(dá)，進(jìn)而改善小鼠心肌收縮功能障礙，這提示SGLT2i還可直接靶向作用于炎癥通路，而不依賴降糖作用。Kim等[28]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SGLT2i通過抑制NLRP3炎性小體活化，阻斷巨噬細(xì)胞進(jìn)一步分泌促炎因子白介素-1β，而這一效應(yīng)由SGLT2i使用期間循環(huán)酮體的增加導(dǎo)致，尤其是β羥丁酸，這說明SGLT2i的抗炎作用可能繼發(fā)于酮體對(duì)NLRP3炎癥小體的抑制作用。SGLT2i使循環(huán)酮體增加，兼具抑制炎癥和改善能量代謝的作用，這可能是SGLT2i使HF患者獲益的關(guān)鍵機(jī)制。

1.3 防止心臟不良重構(gòu)

以細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)生成增加和心肌細(xì)胞死亡為特征的左心室重塑是HF的關(guān)鍵因素，而心肌纖維化是心室重塑的重要病理變化[29]。SGLT2i預(yù)防不良重塑與減少心肌纖維化有關(guān)[30]。Lee等[29]以高血壓性HF大鼠為模型，給予恩格列凈[20 mg/(kg·d)]共12周，收集大鼠心臟進(jìn)行組織學(xué)分析，結(jié)果顯示恩格列凈能顯著減輕心肌纖維化，改善心房重構(gòu)和心室重塑使心臟功能趨于正?；ang等[31]對(duì)人心臟成纖維細(xì)胞的體外研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈暴露72 h可明顯減弱轉(zhuǎn)化生長因子-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化，暴露于恩格列凈的肌成纖維細(xì)胞體積減小，還可顯著減弱細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)重塑，且恩格列凈濃度越高這種作用越明顯。進(jìn)一步行基因表達(dá)譜分析，結(jié)果顯示包括I型膠原、結(jié)締組織生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶2在內(nèi)的關(guān)鍵纖維化標(biāo)志物均顯著被抑制。同樣，Lee等[32]發(fā)現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈結(jié)扎的大鼠模型中，達(dá)格列凈可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)，使心肌梗死后心肌重構(gòu)期間成纖維細(xì)胞的浸潤減少，心肌纖維化減輕。Shi等[33]在胸主動(dòng)脈縮窄術(shù)誘導(dǎo)的小鼠心肌重構(gòu)模型中發(fā)現(xiàn)小鼠灌胃達(dá)格列凈4周后，心肌肥大、心肌間質(zhì)和血管周圍纖維化、心肌細(xì)胞凋亡等癥狀顯著減輕，該作用與達(dá)格列凈抑制包括c-Jun氨基端激酶和p38絲裂原激活蛋白激酶信號(hào)通路相關(guān)。綜上，SGLT2i可通過減少心肌纖維化及細(xì)胞外基質(zhì)生成預(yù)防HF時(shí)的不良心肌重構(gòu)，進(jìn)而改善心功能。

1.4 抑制NHE

NHE是一種分布在細(xì)胞膜表面的蛋白，在心肌細(xì)胞中起調(diào)節(jié)pH值和鈉鈣內(nèi)向電流的作用[34]。HF時(shí)Na+/H+交換增加，可引起心肌細(xì)胞內(nèi)Na+超載，繼而通過Na+/Ca2+交換體的作用導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，促進(jìn)心肌細(xì)胞損傷和HF[35]。抑制Na+/H+交換已被證實(shí)可保護(hù)心臟[35]。SGLT2i可通過抑制心肌NHE，降低心肌細(xì)胞胞質(zhì)中Na+、Ca2+濃度，同時(shí)增加線粒體中的Ca2+含量，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。Baartscheer等[36]通過熒光法測(cè)定兔和大鼠離體心室肌細(xì)胞內(nèi)的Na+、Ca2+濃度和NHE活性，發(fā)現(xiàn)恩格列凈誘導(dǎo)NHE抑制而導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，可預(yù)防細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，進(jìn)而起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。Uthman等[37]發(fā)現(xiàn)在小鼠心肌細(xì)胞，SGLT2i可與NHE 的鈉結(jié)合位點(diǎn)高親和力結(jié)合，降低細(xì)胞內(nèi)Na+濃度，這表明SGLT2i可能是對(duì)抗HF時(shí)心肌細(xì)胞Na+超載的潛在方法。另外有研究表明，恩格列凈還可通過直接抑制心臟NHE-1來增強(qiáng)抗凋亡因子XIAP和BIRC5的表達(dá)，從而減少HFrEF心肌細(xì)胞死亡[38]。然而，尚不清楚在HF情況下臨床劑量的SGLT2i的有益作用是否繼發(fā)于對(duì)心臟NHE的直接抑制。

1.5 減少氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指細(xì)胞內(nèi)氧自由基水平升高導(dǎo)致的有害細(xì)胞效應(yīng)。自由基水平增加并對(duì)抗固有的抗氧化防御系統(tǒng)，能引起蛋白質(zhì)和DNA的損傷[39]。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是HF的主要分子機(jī)制之一，可導(dǎo)致線粒體功能障礙，引起心臟結(jié)構(gòu)改變進(jìn)而促進(jìn)HF的發(fā)生和惡化[40]。SGLT2i是有效的抗氧化劑，可通過降低自由基生成或增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng)的功能來保護(hù)組織免受氧化損傷[40]。起初，Tahara等[41]發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病小鼠中SGLT2i可通過直接和間接機(jī)制影響自由基產(chǎn)生；Li等[42]以遺傳性2型糖尿病小鼠模型為研究對(duì)象，采用恩格列凈[10 mg/(kg·d)])喂養(yǎng)10周，檢測(cè)心臟組織脂質(zhì)過氧化物、丙二醛、谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶的水平，結(jié)果表明恩格列凈可通過提高抗氧化酶水平和減少糖尿病小鼠心臟組織中的氧化產(chǎn)物來減輕過度氧化應(yīng)激，且這一效應(yīng)與激活核因子E2相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)通路相關(guān)。此外，SGLT2i可通過清除自由基和增強(qiáng)生物抗氧化系統(tǒng)直接保護(hù)組織免受氧化應(yīng)激損傷，而其降糖效應(yīng)作為一種間接的抗氧化機(jī)制，可進(jìn)一步減少自由基的產(chǎn)生[39]。目前認(rèn)為SGLT2i降低活性氧(ROS)生成，可能是繼發(fā)于其抑制炎癥通路、改善心臟線粒體功能或降低心臟糖毒性。

1.6 提高紅細(xì)胞生成素水平

SGLT2i能提高糖尿病及非糖尿病患者體內(nèi)的紅細(xì)胞比容，這種作用與促進(jìn)腎臟釋放紅細(xì)胞生成素相關(guān)。紅細(xì)胞生成素作為一種多效能因子，除了能直接改善心肌組織供氧外，還能通過影響心肌細(xì)胞的線粒體功能、血管生成、細(xì)胞增殖及炎癥等發(fā)揮對(duì)機(jī)體器官的保護(hù)作用[43]。Sano等[44]觀察到在使用SGLT2i后，患者體內(nèi)的紅細(xì)胞生成素水平升高，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，血紅蛋白和紅細(xì)胞比容也隨之升高，這極大地增加了心肌細(xì)胞的供氧，改善了心肌的缺血狀態(tài)。Takeuchi等[45]在2型糖尿病患者服用SGLT2i的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)患者服用SGLT2i后，紅細(xì)胞比容水平及紅細(xì)胞生成素水平大幅提高。Mazer等[43]開展的為期6個(gè)月的EMPA-HEART隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，患有2型糖尿病和冠狀動(dòng)脈疾病的患者服用恩格列凈治療后左心室質(zhì)量指數(shù)顯著降低。與此同時(shí)，恩格列凈治療1個(gè)月后紅細(xì)胞生成素水平顯著提高。6個(gè)月后，紅細(xì)胞比容提高2.34%(95%CI1.10～3.57，P<0.001)，而鐵蛋白水平及平均血紅蛋白濃度則降低。表明SGLT2i通過提高用藥早期紅細(xì)胞生成素的水平促進(jìn)紅細(xì)胞生成，這可能是SGLT2i改善HF預(yù)后的重要途徑。

1.7 改善線粒體功能障礙

線粒體在維持心臟正常功能方面具有重要作用，除了能為心肌細(xì)胞提供主要的能量來源外，還可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生和Ca2+穩(wěn)態(tài)維持心臟正常的生理功能。線粒體功能一旦發(fā)生障礙必然會(huì)影響心肌細(xì)胞的功能。許多研究已證實(shí)線粒體功能障礙與糖尿病心肌病及相關(guān)HF的發(fā)生密切相關(guān)[46]。Yurista等[47]發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后左心功能障礙的非糖尿病大鼠中，恩格列凈能通過減輕心肌肥大、間質(zhì)纖維化及心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激等改善心功能，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈能減少線粒體DNA損傷片段的數(shù)量，提高mtDNA/nDNA的比值，增加轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α的mRNA水平及心肌細(xì)胞內(nèi)的ATP水平，表明恩格列凈對(duì)心功能的改善與減輕線粒體DNA損傷，增加線粒體數(shù)量，促進(jìn)線粒體生物合成而改善線粒體功能障礙相關(guān)。Durak等[48]在代謝綜合征大鼠模型中也發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈能恢復(fù)線粒體膜電位，調(diào)控體內(nèi)Ca2+平衡，減少ROS產(chǎn)生，恢復(fù)ADP/ATP比值，并調(diào)控Mfn-1、Mfn-2、Fis-1等與線粒體融合、分裂相關(guān)的蛋白的表達(dá)?？梢?，SGLT2i可通過降低炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕線粒體DNA損傷、恢復(fù)線粒體膜電位和促進(jìn)線粒體生物合成來改善線粒體功能障礙從而延緩HF的進(jìn)展。

2 總結(jié)與展望

2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)公布的HF指南要點(diǎn)已明確將SGLT2i作為HFrEF治療的基礎(chǔ)藥物，SGLT2i成為一種治療HF的新型藥物。而SGLT2i如何在HF患者中產(chǎn)生顯著臨床獲益的作用機(jī)制尚不明確，可能存在多種途徑相互作用促進(jìn)其心血管益處，包括改善心肌能量代謝、減少炎癥、預(yù)防不良心臟重構(gòu)、抑制NHE、減少氧化應(yīng)激、提高紅細(xì)胞生成素水平和改善線粒體功能障礙等機(jī)制。目前關(guān)于SGLT2i對(duì)心肌內(nèi)源性酮體產(chǎn)生、心臟重構(gòu)的研究也正在進(jìn)行中。此外關(guān)于SGLT2i長期使用的作用機(jī)制，干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)，以及對(duì)不同心血管疾病、心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)、糖尿病前期或其他代謝性疾病人群的影響仍有待進(jìn)一步探究。