石瑤瑤，陳桂升，丁繼存

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬宿遷市中醫(yī)院，江蘇 宿遷 223800；2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬徐州市中醫(yī)院，江蘇 徐州 221000)

瘢痕疙瘩是一種由于結(jié)締組織高度生長(zhǎng)所形成的良性腫瘤，病因多起于燒傷及輕微損傷，表現(xiàn)為傷口持續(xù)的炎癥和膠原纖維的大量沉積。祖國(guó)醫(yī)學(xué)稱之為“肉龜瘡”“蟹腳腫”“鋸痕癥”等。其發(fā)病與膚色及種族有關(guān)，且具有家族聚集性。瘢痕疙瘩擴(kuò)散超過了原有傷口的邊緣，在影響美觀的同時(shí)會(huì)使患者出現(xiàn)疼痛、瘙癢等不適感覺，關(guān)節(jié)活動(dòng)部位的瘢痕疙瘩還會(huì)限制關(guān)節(jié)的活動(dòng)[1]。暴露部位的瘢痕疙瘩具有較強(qiáng)的損美性，會(huì)引發(fā)患者的關(guān)注焦慮并引發(fā)慢性焦慮狀態(tài)[2]。目前瘢痕疙瘩的治療方法眾多，但因其病理機(jī)制尚不明確，導(dǎo)致現(xiàn)階段的治療存在有效率低且復(fù)發(fā)率高等問題。中西醫(yī)結(jié)合治療復(fù)雜難愈疾患具有一定優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)將瘢痕疙瘩治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 藥物治療

1.1局部外用藥物涂抹 外用藥物治療瘢痕疙瘩主要為糖皮質(zhì)激素以及免疫調(diào)節(jié)及抑制劑，代表藥物分別有曲安奈德乳膏、咪喹莫特乳膏等。Hayashi等[3]研究顯示，在手術(shù)切除瘢痕疙瘩拆線后的6個(gè)月內(nèi)每天外涂類固醇軟膏能夠顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。咪喹莫特乳膏是免疫調(diào)節(jié)劑的典型代表，它作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，能夠誘導(dǎo)干擾素-α(IFN-α)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和IL-8的表達(dá)，常被應(yīng)用于生殖器疣的治療。Chen等[4]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明咪喹莫特能夠通過調(diào)節(jié)Th細(xì)胞來抑制瘢痕的增生。然而Klotz等[5]的研究結(jié)論與之相反，咪喹莫特并不能降低瘢痕疙瘩切除后的復(fù)發(fā)率，因此他們不建議術(shù)前或術(shù)后常規(guī)使用咪喹莫特。局部涂抹的方式主要通過皮膚的吸收來發(fā)揮治療作用，操作方便簡(jiǎn)單，治療痛苦較小，易于被患者接受，然而因?yàn)槠つw吸收效能的局限性，該方式治療瘢痕疙瘩的效果并不盡如人意，因此在使用此種方式的時(shí)候局部封包技術(shù)的輔助以及新型更加易于被皮膚吸收的外用劑型是將來治療瘢痕疙瘩的趨勢(shì)之一。

1.2皮損內(nèi)注射

1.2.15-氟尿嘧啶(5-Fu) 5-Fu是典型的抗代謝藥物，通過介入DNA的合成過程來抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)其死亡，因此常被應(yīng)用于多種腫瘤的治療。其最早在1990年被應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療。Bijlard等[6]通過研究18篇5-Fu的單獨(dú)使用或者最多與2種藥物聯(lián)用治療瘢痕疙瘩的原始文獻(xiàn)，共包含482例患者，得出其對(duì)45%～96%的患者有效。LaRanger等[7]對(duì)4例瘢痕疙瘩的患者進(jìn)行研究，在術(shù)后2周內(nèi)皮內(nèi)注射濃度為50 mg/mL的5-Fu，后期以1～2周為間隔，進(jìn)行4次注射，多次隨訪結(jié)果顯示4例患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，且2年內(nèi)均未復(fù)發(fā)。然而5-Fu在使用中產(chǎn)生的諸如潰瘍、色素沉著方面的不良反應(yīng)也是不容忽視的。

1.2.2肉毒素A A型肉毒桿菌毒素(BTXA)可以抑制肥厚性瘢痕的生長(zhǎng)并改善其外觀。據(jù)研究肉毒素A可通過減少成纖維來源和增生性瘢痕來源的真皮成纖維細(xì)胞減少成纖維細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的活性以及減少轉(zhuǎn)錄和表達(dá)促纖維化細(xì)胞因子來減輕皮膚纖維化[8]。BoNT-A可能會(huì)調(diào)節(jié)膠原蛋白的沉積，但是缺乏關(guān)于特定作用機(jī)制的證據(jù)。在Shaarawy等[9]一項(xiàng)雙盲實(shí)驗(yàn)研究中表明，與類固醇激素藥物相比，肉毒素A能更加快速顯著地改善瘢痕疙瘩患者的主觀不適，同時(shí)治療的客觀指標(biāo)，如皮損的高度、顏色以及瘢痕疙瘩的體積也有更明顯改善。

1.2.3糖皮質(zhì)激素 因其在促進(jìn)膠原酶產(chǎn)生, 以及抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成方面的作用, 糖皮質(zhì)激素一直被作為治療瘢痕疙瘩及病理性瘢痕的一線用藥。Srivastava等[10]的研究表明曲安奈德在治療瘢痕疙瘩時(shí)，比CO2點(diǎn)陣激光以及維拉帕米起效更快。Hietanen等[11]的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，與5-Fu皮損內(nèi)注射相比，曲安奈德局部注射治療有效率更高，但局部不良反應(yīng)如皮膚萎縮以及局部毛細(xì)血管擴(kuò)張等均比5-Fu更多。因此糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致的局部皮膚萎縮、色素減退以及血管擴(kuò)張這樣的不良反應(yīng)，應(yīng)得到更多的重視。

1.2.4鈣通道阻滯劑 維拉帕米可以使肌動(dòng)蛋白絲解聚，改變成纖維細(xì)胞的形態(tài)，從而增加膠原蛋白原的分泌，同時(shí)抑制IL-6和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，參與傷口愈合的過程。Srivastava等[10]在對(duì)CO2點(diǎn)陣激光、曲安奈德與維拉帕米三者進(jìn)行比較時(shí)，認(rèn)為維拉帕米與曲安奈德在治療瘢痕疙瘩上一樣有效，卻沒有曲安奈德帶來的諸如血管擴(kuò)張、皮膚萎縮這樣的不良反應(yīng)，同時(shí)它的治療還較為廉價(jià)，更具成本優(yōu)勢(shì)，是治療瘢痕疙瘩的較好選擇。

1.3口服藥物治療

1.3.1中藥組方 清代顧世澄在《瘍醫(yī)大全·胸膺臍腹部》曾記述：“肉龜瘡乃由心腎二經(jīng)受證。生于胸背兩脅間，有頭有尾，且有四足，皮色不紅，突起二寸，疼痛難忍?！睆闹嗅t(yī)的角度詳細(xì)描述了本病的病機(jī)、發(fā)病部位及臨床癥狀。中醫(yī)內(nèi)治法主要是以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為基礎(chǔ)進(jìn)行瘢痕疙瘩的辨證論治，瘢痕疙瘩在中醫(yī)多辨證為痰濕氣血瘀滯，治療上多使用活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)藥物。管志強(qiáng)等[12]關(guān)于病理性瘢痕疙瘩的研究表明：在針對(duì)病理性瘢痕的中醫(yī)內(nèi)治法中，中醫(yī)病機(jī)以“氣血凝滯”為常見證型，單味中藥方面:丹參、五倍子、蜈蚣、川芎、莪術(shù)、紫草、紅花治療病理性瘢痕有較好療效；藥性方面:活血化瘀藥、化痰藥和清熱藥有良好的效果。臨床治療病理性瘢痕用藥以活血化瘀、清熱化痰軟堅(jiān)為主。

1.3.2中藥提取物 積雪苷是從中藥積雪草中提純出來的，具有清熱利濕、解毒消腫的功效，其治療瘢痕的優(yōu)勢(shì)突出，因此被廣泛應(yīng)用于瘢痕領(lǐng)域。楊艷等[13]將手術(shù)切除的瘢痕疙瘩組織植入16只裸鼠肩胛及骶尾部建立瘢痕疙瘩裸鼠模型，然后分別將其隨機(jī)分為4組，其中將外用對(duì)照軟膏基質(zhì)組設(shè)為對(duì)照。其余3組使用不同濃度的積雪苷軟膏對(duì)皮損處外涂6周，后觀察瘢痕疙瘩大體形態(tài)學(xué)及光鏡下變化、免疫組化檢測(cè)瘢痕疙瘩Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)的影響及透射電鏡觀察瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，隨著積雪苷軟膏濃度的增高，膠原蛋白高表達(dá)的陽性率逐漸下降，其中0.005%積雪苷軟膏與對(duì)照組相比下降了約40%。透射電鏡觀察3組實(shí)驗(yàn)組的瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞較對(duì)照組明顯減少,可見凋亡細(xì)胞,細(xì)胞核固縮,膜結(jié)構(gòu)不清,有壞死的細(xì)胞碎片及裸核狀態(tài)。因此證明積雪苷軟膏能減少瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞并下調(diào)Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)。唐志銘等[14]對(duì)36只裸鼠瘢痕疙瘩模型展開研究，其中治療組涂抹五倍子瘢痕軟膏，而對(duì)照組只涂抹制備五倍子瘢痕軟膏的基質(zhì)，每天3次，連續(xù)30 d，然后分別應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)和免疫組化技術(shù)檢測(cè)治療組、對(duì)照組及正常皮膚組中miR-21和PI3K、PTEN、Akt、mTOR的表達(dá)，結(jié)果顯示：五倍子瘢痕膏抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞增殖的機(jī)制可能與其通過抑制miR-21表達(dá)而上調(diào)PTEN表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)mTOR信號(hào)通路中PI3K、Akt、mTOR表達(dá)有關(guān)。

2 非藥物治療

2.1物理治療

2.1.1激光 Henderson等[15]于1984年首次報(bào)道了使用氬和CO2激光治療瘢痕疙瘩?，F(xiàn)今激光的種類非常多，大致可分為：燒蝕性、非燒蝕性血管激光、非消融非血管性。目前用于治療瘢痕疙瘩最廣泛的激光是CO2激光和脈沖染料激光(PDL)[16]。Khattab等[17]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，納入了40例患者，結(jié)果顯示聯(lián)合PDL的治療組在4個(gè)療程結(jié)束后，外觀的改善和治療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用維拉帕米的對(duì)照組。Srivastava等[10]的一項(xiàng)研究認(rèn)為，CO2激光是治療早期瘢痕(<2年持續(xù)時(shí)間)的有效且安全的選擇。

2.1.2冷凍 冷凍療法的作用機(jī)制就是引起缺血性損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞缺氧引起組織壞死，改變膠原蛋白的合成并誘導(dǎo)瘢痕loid成纖維細(xì)胞向更正常表型分化。Bijlard等[6]在將冷凍療法與手術(shù)切除聯(lián)合糖皮質(zhì)激素皮損內(nèi)注射以及放射療法治療進(jìn)行對(duì)比時(shí)，實(shí)驗(yàn)病例中手術(shù)療法能明顯改善瘢痕疙瘩的外觀，但是冷凍療法治療效果較差，愈后不良被迫中止治療。結(jié)果表明放射治療可顯著改善瘢痕外觀和瘢痕的癥狀，而冷凍療法則不能。

2.1.3光動(dòng)力 光動(dòng)力療法廣泛應(yīng)用于皮膚病治療的各個(gè)領(lǐng)域，研究表明PDT可通過作用于瘢痕loid組織中的角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞或直接作用于膠原蛋白/細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)來誘導(dǎo)瘢痕loid成纖維細(xì)胞凋亡/壞死，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子表達(dá)，減少膠原蛋白/ ECM合成并導(dǎo)致形成的膠原蛋白/ ECM變性同時(shí)能夠降低瘢痕疙瘩中的血流及膠原蛋白的含量，增加其柔韌性，同時(shí)使之體積明顯減少[18-19]。Wang等[20]將瘢痕loid成纖維細(xì)胞分為4組(PDT組，僅光組，僅血卟啉單甲醚(HMME)組，正常培養(yǎng)組)觀察細(xì)胞增殖和凋亡情況，并借助二氫乙啶(DHE)和二氫羅丹明(DHR123)檢測(cè)了自由基氧(ROS)，結(jié)果表明PDT組的細(xì)胞增殖受到抑制(P<0.05)，細(xì)胞凋亡率也明顯增加(P<0.05)，PDT組中的ROS水平顯著高于其他3組(P<0.05)。

2.1.4壓迫治療 壓迫治療是針對(duì)瘢痕疙瘩的部位施以壓力，使皮損局部的皮膚變薄，在微觀下可見對(duì)皮損局部的壓縮作用可減少膠原纖維的增生，同時(shí)減少其在皮損局部的凝聚性。同時(shí)研究得知壓迫療法可以激活機(jī)械感受器，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而抑制瘢痕疙瘩的產(chǎn)生[21]。Li等[22]使用3D打印技術(shù)定制了適用于耳部的壓力夾，10名耳部瘢痕疙瘩的患者術(shù)后2周常規(guī)佩戴，每天12 h，持續(xù)6個(gè)月，隨訪觀察發(fā)現(xiàn)10例患者成功治愈，沒有復(fù)發(fā)。

2.1.5體外沖擊波(ESWT) 1986年有學(xué)者開始研究ESWT在瘢痕治療上的應(yīng)用[23]。隨后的大量研究證明，沖擊波之所以能夠應(yīng)用于瘢痕的治療，主要有以下方面的機(jī)制：它能夠抗炎、抗菌、增加皮損局部的血流、誘導(dǎo)血管的新生等，從而能夠抑制瘢痕疙瘩的增生。Wang等[24]將39例患者隨機(jī)分為ESWT組22例和類固醇組17例，ESWT組在6周內(nèi)接受了3次ESWT治療，類固醇組在6周內(nèi)接受了3次病灶內(nèi)曲安奈德注射。結(jié)果顯示2組在外觀上均有顯著改善，瘢痕的高度均顯著降低，治療后2組之間存在明顯差異。治療后瘢痕疙瘩體積減小，但2組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2組治療前后血流灌注率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組織病理學(xué)結(jié)果顯示2組之間在細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞活性和細(xì)胞濃度方面無顯著差異。ESWT組與類固醇組相比，Ⅰ型、Ⅲ型和三色染色膠原蛋白染色明顯減少。但是，在血管生成、炎性細(xì)胞因子的增殖和再生以及凋亡方面，幾乎沒有發(fā)現(xiàn)變化，治療前后2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這項(xiàng)研究表明，與類固醇注射治療瘢痕疙瘩相比，ESWT的功能結(jié)局和瘢痕評(píng)估量表(POSAS)患者和觀察者評(píng)分具有可比性。同時(shí)ESWT治療瘢痕疙瘩可明顯減少膠原纖維并增加人基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-13)。

2.1.6高壓氧治療(HBO) HBO治療是指患者暴露在超過正常大氣壓力的環(huán)境下，呼吸純氧或高濃度氧來治療相關(guān)疾病的方法。HBO治療被認(rèn)為是治療有問題傷口的寶貴補(bǔ)充方法。高壓氧對(duì)瘢痕疙瘩的疼痛瘙癢等不適感覺可以起到明顯的緩解[25]。同時(shí)高壓氧還能夠降低傷口局部的炎癥因子濃度，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)傷口愈合[26]。

2.1.7中醫(yī)外治法 中醫(yī)外治法是中醫(yī)治療體表疾患的一把優(yōu)秀的利劍，它包含了非常多的內(nèi)容，而用于瘢痕疙瘩的大致有中藥外敷、刺絡(luò)拔罐等方式，具有直達(dá)病所、簡(jiǎn)便快捷的優(yōu)勢(shì)，因不用口服，也極大減少了藥物對(duì)人體的毒副作用，患者的依從性也比較好。鄭方[27]使用火針治療了5例瘢痕疙瘩患者，其將火針燒至通紅之后迅速刺向瘢痕疙瘩，后見到皮損處流出暗黑色血液，每周治療1次，10次為1個(gè)療程，治療持續(xù)3～6個(gè)月，期間瘢痕疙瘩體積較治療前變平或者體積變小，顏色變淺，瘙癢、疼痛感消失，隨訪未見復(fù)發(fā)。趙瑞勤[28]使用自制的消瘢散聯(lián)合火針的方式來治療瘢痕疙瘩，消瘢散主要是由活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)類中藥組成，將各藥研細(xì)為末，食醋調(diào)勻，待三棱針圍刺放血治療后外敷于皮損上，3 d敷藥1次,4次為1個(gè)療程,2個(gè)療程統(tǒng)計(jì)療效。以62例皮下注射曲安奈德作為對(duì)照。結(jié)果顯示：治療組治愈率42.19%、總有效率90.63%, 對(duì)照組治愈率11.29%、總有效率70.97%,2組治愈率比較有極顯著性差異。

2.2脂肪注射填充 脂肪注射填充早在1980年已經(jīng)應(yīng)用于瘢痕的治療。多項(xiàng)動(dòng)物及體外實(shí)驗(yàn)研究證明脂肪組織中含有多種生長(zhǎng)因子，如胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等，這些生長(zhǎng)因子能夠促進(jìn)血管的生成，抑制纖維細(xì)胞的增生。同時(shí)在進(jìn)行脂肪移植時(shí)，還發(fā)現(xiàn)了脂肪源性干細(xì)胞(ADSC)，多項(xiàng)研究表明其能夠調(diào)節(jié)膠原蛋白的厚度及肉芽腫的形成，同時(shí)能參與調(diào)節(jié)血管密度，從而改善瘢痕的外觀[29]。一項(xiàng)針對(duì)脂肪填充治療瘢痕疙瘩的回顧性研究表明，脂肪填充能夠減輕瘢痕部位的纖維化及瘢痕的攣縮硬度，增加局部的彈性，減輕疼痛，改善其外觀[30]。

2.3手術(shù)治療 手術(shù)主要是以外科手段將皮損直接切除后縫合，因?yàn)榉浅８叩膹?fù)發(fā)率以及可能導(dǎo)致瘢痕疙瘩體積進(jìn)一步擴(kuò)大，單純的手術(shù)切除在現(xiàn)代治療手段中已經(jīng)不被推薦。文獻(xiàn)報(bào)道，瘢痕loid瘢痕的單純病灶外切除與很高的復(fù)發(fā)率相關(guān)，高達(dá)80%～100%[31]。然而，術(shù)后放療的增加使復(fù)發(fā)率顯著降低，僅為2%～33%，從而提高了輔助放療在取得良好長(zhǎng)期效果方面的作用[32]。因此更多的是建議手術(shù)切除聯(lián)合其他的手段，以達(dá)到更好的治療效果。同時(shí)很多預(yù)防手術(shù)瘢痕疙瘩產(chǎn)生的手術(shù)技術(shù)也在不斷的改進(jìn)和更新。

2.4放射治療 放射療法治療瘢痕疙瘩的機(jī)制尚不明確，但相關(guān)研究證實(shí)其可以恢復(fù)膠原合成和瘢痕疙瘩降解之間的平衡，同時(shí)通過作用于成纖維細(xì)胞，切斷刺激成纖維細(xì)胞增殖的體液或細(xì)胞因子的聚集，從而抑制成纖維細(xì)胞重新繁殖，或者通過抑制血管生成來阻斷瘢痕疙瘩的生長(zhǎng)[33]。Sruthi等[34]選擇了36名瘢痕疙瘩的手術(shù)患者，在術(shù)后24～72 h內(nèi)接受放射治療，放射劑量在5～12 Gy，78.4%的受試者采用了8 Gy的放射劑量，除3名傷口裂開者外，其余患者均獲得了良好的美容效果。中位隨訪時(shí)間為32.67個(gè)月,16.2%復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)時(shí)間中位數(shù)為13.6個(gè)月，無復(fù)發(fā)間隔中位數(shù)為21.23個(gè)月。在那些接受了8 Gy單次放射治療的患者中，有73.4%的患者在5年內(nèi)仍無復(fù)發(fā)。

3 討 論

瘢痕疙瘩是目前臨床工作中的一個(gè)較難解決的問題，任何一種單一的治療方法都無法滿足瘢痕疙瘩的治療要求，中西醫(yī)結(jié)合治療將會(huì)是一個(gè)合理的趨勢(shì)。中醫(yī)在治療瘢痕疙瘩方面歷史悠久，同時(shí)效果也是值得期待的，但是中醫(yī)治療瘢痕疙瘩缺少更多高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)來支撐，因此這將是未來瘢痕疙瘩治療中非常值得挖掘的一點(diǎn)。同時(shí)聲動(dòng)力以及富血小板血漿的皮損內(nèi)注射也是非常新穎及值得深度研究的治療方法。在大量的臨床治療及機(jī)制研究中，瘢痕疙瘩的基因及免疫相關(guān)性已經(jīng)逐漸凸顯，這為進(jìn)行更深層次的理論及治療研究提供了方向，現(xiàn)代基因工程及生物工程的發(fā)展日新月異，相信瘢痕疙瘩的治療也能從中獲益。瘢痕疙瘩的治療及研究任重而道遠(yuǎn)，需要醫(yī)者的共同努力方能造福每一位患者。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。