巨噬細(xì)胞與老年慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)性

仇小敏 肖廣輝

近年來(lái)研究顯示，COPD與肺部微生物組成受到干擾有關(guān)。肺部微環(huán)境中至少存在3種巨噬細(xì)胞，包括支氣管巨噬細(xì)胞、間質(zhì)巨噬細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞，其中肺泡巨噬細(xì)胞在肺組織中數(shù)量最多、功能最重要［1］。健康肺的表面是一個(gè)動(dòng)態(tài)環(huán)境，來(lái)自口鼻的殘?jiān)图?xì)微顆粒不斷進(jìn)入這一呼吸器官，而支氣管的纖毛細(xì)胞能通過(guò)有節(jié)奏的運(yùn)動(dòng)，去除這些殘?jiān)腿肭值募?xì)菌，肺泡巨噬細(xì)胞也在時(shí)刻準(zhǔn)備著摧毀這些不受歡迎的來(lái)客。

1 巨噬細(xì)胞的分型及抗炎作用

巨噬細(xì)胞作為機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，幾乎分布在人體內(nèi)所有組織中，其具有異質(zhì)性、多樣性及強(qiáng)大的吞噬能力。巨噬細(xì)胞通過(guò)識(shí)別、殺傷病原體、清除機(jī)體損傷和衰老的細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展和機(jī)體的免疫防御。此外，巨噬細(xì)胞還發(fā)揮抗原加工遞呈的作用，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。

巨噬細(xì)胞為了適應(yīng)體內(nèi)外微環(huán)境的變化，在不同疾病或同一疾病的不同狀態(tài)下發(fā)揮不同的作用。成熟的巨噬細(xì)胞被誘導(dǎo)后產(chǎn)生表型、形態(tài)及功能的分化，這一現(xiàn)象被稱為巨噬細(xì)胞的極化。在不同疾病狀態(tài)下，多種信號(hào)通路分子可調(diào)控、激活巨噬細(xì)胞極化為不同的表型，分泌促炎、抗炎介質(zhì)。巨噬細(xì)胞在不同微環(huán)境中可分化為不同的表型，其中較為常見(jiàn)的是經(jīng)典活化的M1型與非經(jīng)典活化的M2型。M1型巨噬細(xì)胞可分泌多種促炎細(xì)胞因子如IL?12、IL?6、IL?1、IL?23、IFN?γ和趨化因子，高表達(dá)誘導(dǎo)性一氧化氮合酶及活性氧中間產(chǎn)物，參與急性炎癥反應(yīng)，清除入侵的病原體，促進(jìn)Th1型免疫應(yīng)答，在炎癥初期可促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生并對(duì)侵入細(xì)胞的病原體起殺傷作用［2］。同時(shí)，過(guò)強(qiáng)的促炎反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體正常組織的炎癥損傷。巨噬細(xì)胞還可以在很多物質(zhì)和信號(hào)的共同作用下被極化為具有抗炎、促愈合作用的M2型，同時(shí)這類抗炎性信號(hào)在與促炎性信號(hào)共存時(shí)亦可引起M2型極化。M2型巨噬細(xì)胞又稱為替代活化巨噬細(xì)胞，可在IL?4、IL?13、集落刺激因子、前列腺素E2、他汀類藥物及過(guò)氧化物酶增殖物激活受體等因素誘導(dǎo)下活化，主要分泌抗炎細(xì)胞因子及趨化因子，如IL?4、IL?10、IL?13及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF?β）、趨化因子17（CCL17）、CCL18等，誘發(fā)Th2型免疫應(yīng)答［3］，發(fā)揮抗炎、組織重塑、免疫防御功能，但其抗原提呈能力弱。細(xì)菌侵入機(jī)體后，巨噬細(xì)胞向M1型極化并釋放大量的促炎介質(zhì)殺死入侵的細(xì)菌，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫。如果巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)不能迅速控制感染，則會(huì)造成促炎機(jī)制與抗炎機(jī)制發(fā)展不平衡，從而誘發(fā)炎癥風(fēng)暴，導(dǎo)致嚴(yán)重的感染［4］。感染結(jié)束后，巨噬細(xì)胞可發(fā)生凋亡或極化為M2表型，保護(hù)宿主免受過(guò)度傷害、促進(jìn)切口愈合［5］。

2 肺泡巨噬細(xì)胞的免疫防御功能

巨噬細(xì)胞約占肺內(nèi)白細(xì)胞的95%，它通過(guò)促炎細(xì)胞因子的合成和釋放參與各種感染和非感染性刺激后的肺損傷。當(dāng)病原體侵入機(jī)體時(shí)，呼吸道黏膜表面黏液纖毛系統(tǒng)發(fā)揮第一道屏障保護(hù)作用，通過(guò)纖毛運(yùn)動(dòng)，將有害病原體清除。老年人的呼吸道黏膜屏障功能受損，纖毛清除能力減弱，當(dāng)有害病原體不能被完全清除時(shí)，肺泡巨噬細(xì)胞參與機(jī)體固有免疫應(yīng)答，即肺泡巨噬細(xì)胞通過(guò)表面模式識(shí)別受體并識(shí)別和加工外源性抗原（病原體），形成免疫炎癥應(yīng)答反應(yīng)，清除病原體［6］。同時(shí)，肺泡巨噬細(xì)胞還可以將加工過(guò)的抗原以抗原肽?主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子復(fù)合物的形式呈遞給CD4＋Th細(xì)胞、CD8＋細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞等，分別通過(guò)免疫炎癥反應(yīng)和細(xì)胞毒性作用，將殘余的有害抗原清除。

肺泡巨噬細(xì)胞還可以與上皮細(xì)胞直接或間接作用來(lái)限制炎癥反應(yīng)，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，對(duì)細(xì)胞碎片、無(wú)害抗原無(wú)應(yīng)答，以維持肺部微環(huán)境的穩(wěn)定。另外，肺泡巨噬細(xì)胞能表達(dá)IL?10受體，可溶性IL?10與其受體結(jié)合，觸發(fā)JAK1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）途徑，直接發(fā)送抑制信號(hào)，或者通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子3（SOCS3）的表達(dá)，抑制炎癥因子的釋放［7］。肺泡巨噬細(xì)胞還可以通過(guò)誘導(dǎo)miR?146b的表達(dá)，直接抑制Toll樣受體（TLR4）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［8］，抑制炎癥因子的釋放。

3 肺泡巨噬細(xì)胞在老年COPD免疫致病機(jī)制中的作用

病原微生物、香煙煙霧、環(huán)境污染是老年COPD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，當(dāng)機(jī)體受到香煙煙霧或病原微生物的刺激時(shí)，可導(dǎo)致呼吸道黏膜纖毛細(xì)胞之間的緊密連接喪失、纖毛縮短、纖毛擺動(dòng)減弱［9］，肺泡巨噬細(xì)胞吞噬功能降低［10］。相關(guān)研究證實(shí)，肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬功能受損與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)［11］。老年COPD病人存在著免疫功能紊亂，同時(shí)因老年人本身肺結(jié)構(gòu)老化，例如肺組織彈性降低、肺活量減小、殘氣量增加、氣流阻力增大、氣管分泌物不易排出、痰液貯留等因素，使COPD反復(fù)加重，而肺泡巨噬細(xì)胞在其免疫致病機(jī)制中起到重要作用。

COPD病人感染病原體后，肺泡巨噬細(xì)胞作為機(jī)體的免疫細(xì)胞，首先在氣道壁和管腔內(nèi)大量聚集，激活、釋放炎癥因子，介導(dǎo)蛋白酶／抗蛋白酶失衡，進(jìn)而引起組織損傷和肺氣腫形成［12］。在老年COPD病人的氣道和肺實(shí)質(zhì)的活組織檢查中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞的數(shù)量增加，其釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）、組織蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），不僅可以破壞病原體，參與機(jī)體免疫防御，還可以通過(guò)蛋白酶?抗蛋白酶失衡機(jī)制，導(dǎo)致肺氣腫［13］。革蘭氏陰性桿菌菌體細(xì)胞壁的脂多糖（LPS）可以識(shí)別肺泡巨噬細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體，如TLR、甘露糖受體等，通過(guò)多種途徑激活肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)的NF?κB，形成炎癥反應(yīng)放大，造成組織損傷［14］。香煙煙霧或其他刺激物可以激活肺泡巨噬細(xì)胞，通過(guò)釋放趨化因子，如CCL2、CXCL8等，吸引大量的中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn)在肺組織周圍。需要注意的是，隨著年齡增長(zhǎng)，肺泡巨噬細(xì)胞的趨化性、抗原提呈能力和吞噬作用減弱，出現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞極化現(xiàn)象，TLR信號(hào)通路及其功能受損，進(jìn)而增加老年人對(duì)COPD的易感性［15］。

COPD的特征性改變是慢性氣道炎癥，參與的炎癥細(xì)胞主要有中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等。當(dāng)外源性病原體第一次進(jìn)入機(jī)體后被抗原遞呈細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞）內(nèi)吞，同時(shí)激活T淋巴細(xì)胞。肺泡巨噬細(xì)胞通過(guò)募集、調(diào)節(jié)同樣是免疫細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞參與COPD的免疫致病機(jī)制。IFN?γ刺激巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞釋放CXCL9、CXCL10和CXCL11，共同作用于T細(xì)胞上表達(dá)的趨化因子受體3，募集T淋巴細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)CD4＋Th1細(xì)胞、CD4＋Th2細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞等形成。老年COPD病人氣道和肺實(shí)質(zhì)中的CD8＋T細(xì)胞數(shù)量增加，并與氣道阻塞程度密切相關(guān)。老年COPD病人的CD8＋T細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞毒性介質(zhì)、Fas蛋白導(dǎo)致細(xì)胞死亡，造成肺組織損傷［16］。然而，CD8＋T細(xì)胞還會(huì)分泌Th1型細(xì)胞因子，例如IFN?γ，促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞繼續(xù)募集T細(xì)胞，形成正反饋［17］，加重肺組織的損傷。

4 肺泡巨噬細(xì)胞參與氧化?抗氧化失衡的機(jī)制

吸煙和環(huán)境污染引起的氧化應(yīng)激是COPD的主要發(fā)病機(jī)理。氧化?抗氧化失衡在老年COPD病人的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用［18］。氧化?抗氧化失衡表現(xiàn)為氧化自由基清除異常，氧化應(yīng)激主要由活性氧（ROS）引起，ROS（包括超氧自由基和過(guò)氧化氫）可損傷呼吸道上皮細(xì)胞的完整性。過(guò)氧化氫是氧化應(yīng)激的重要標(biāo)志物。正常情況下，過(guò)氧化氫在過(guò)氧化氫酶（Cat）、谷胱甘肽氧化物酶（Gpxs）的作用下，與過(guò)氧化還原酶6代謝為水和氧氣，但在老年COPD病人體內(nèi)，Cat和Gpxs水平下降，并且隨著年齡的增加下降更為嚴(yán)重，致使過(guò)氧化氫進(jìn)一步增加，促進(jìn)了COPD的進(jìn)展［19］。老年COPD病人吸入的香煙煙霧和其他細(xì)小顆粒會(huì)激活肺泡巨噬細(xì)胞釋放氧化性產(chǎn)物，促使氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬功能下降亦與香煙煙霧引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。香煙煙霧的成分通過(guò)促進(jìn)肥大細(xì)胞表達(dá)蛋白酶絲氨酸成員S31（Prss31）促使肺泡巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，使其向M2型極化。香煙煙霧還可以誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞自噬［20］。同時(shí)在老年COPD病人中，肺泡巨噬細(xì)胞釋放內(nèi)皮素?1（ET?1）、IL?6、單核細(xì)胞趨化蛋白?1（MCP?1／CCL2）等炎癥因子，這些炎性因子可造成老年COPD的急性加重。目前關(guān)注較多的Nrf2?ARE通路是經(jīng)典的抗氧化應(yīng)激通路，通過(guò)激活Nrf2?ARE通路，可進(jìn)一步增強(qiáng)肺部的抗氧化能力、改善肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬功能、提升機(jī)體的免疫功能，對(duì)改善COPD的預(yù)后具有重要作用。

COPD是威脅老年人群健康的常見(jiàn)病，患病率、死亡率高，并發(fā)癥加劇病人整體疾病的嚴(yán)重程度。而每一次急性加重均可能降低老年患病群體的肺功能，致使病情進(jìn)展、惡化。如何預(yù)防COPD急性加重是許多醫(yī)務(wù)工作者研究的課題。在老年COPD病人中，通過(guò)了解衰老、COPD、肺泡巨噬細(xì)胞三者之間的相互影響，揭開(kāi)氣道炎癥、免疫衰老、氧化應(yīng)激等在老年COPD中的特定機(jī)制，有助于探索老年COPD的發(fā)展進(jìn)程，為制定以巨噬細(xì)胞為中心的治療策略提供新的思路。