原發(fā)灶切除+化療與單獨(dú)化療治療存在無(wú)癥狀、同時(shí)性、不可切除轉(zhuǎn)移灶的結(jié)直腸癌患者的療效對(duì)比
——一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（JCOG1007；iPACS）

評(píng)論者：俞少?。ㄕ憬髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院大腸外科，浙江杭州，310000；E-mail：jackda?vid1982@zju.edu.cn）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.02.017

［文獻(xiàn)來(lái)源］KANEMITSU Y,SHITARA K,MIZUSAWA J,et al.Primary tumor resection plus chemotherapy versus chemotherapy alone for colorectal cancer patients with asymptomatic,synchronous unresectable metastases(JCOG1007;iPACS):a randomized clinical trial[J].J Clin Oncol,2021,39(10):1098-1107.

目的：關(guān)于在原發(fā)灶切除術(shù)（primary tumor resection，PTR）后進(jìn)行化療能否改善存在無(wú)癥狀的原發(fā)灶及同時(shí)性、不可切除轉(zhuǎn)移灶的結(jié)直腸癌患者的生存情況，目前仍有爭(zhēng)議。方法：本試驗(yàn)為關(guān)于PTR后進(jìn)行化療對(duì)比單獨(dú)化療治療結(jié)直腸癌患者總生存（overall survival，OS）情況的Ⅲ期隨機(jī)研究，入組患者（Ⅳ期）存在無(wú)癥狀的不可切除的轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移灶位于肝、肺、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)或腹膜，數(shù)量為3個(gè)及以下。所采用的化療方案在入組前已決定，包括mFOLFOX6+貝伐珠單抗或者CapeOX+貝伐珠單抗。主要研究終點(diǎn)是意向治療人群的OS。

結(jié)果：納入2012年6月至2019年9月接受治療的165例患者作為研究對(duì)象，患者被隨機(jī)分為兩組，其中單獨(dú)化療組為84例，PTR+化療組為81例。首次中期報(bào)告在2019年9月進(jìn)行——在截至2019年6月5日入組的160例患者中，死亡病例數(shù)達(dá)到預(yù)期的50%（114/227），數(shù)據(jù)與安全管理委員會(huì)基于病例死亡率的情況建議提前終止研究。對(duì)已入組患者進(jìn)行分析，中位隨訪時(shí)間為22個(gè)月，PTR+化療組中位生存時(shí)間為25.9個(gè)月（95%CI：19.9～31.5），單獨(dú)化療組為26.7個(gè)月（95%CI：21.9～32.5），HR=1.10，95%CI：0.76～1.59，單側(cè)P=0.69。PTR+化療組有3例術(shù)后死亡病例。

結(jié)論：考慮到PTR+化療并未能夠相對(duì)單獨(dú)化療提供生存獲益，因此對(duì)于存在無(wú)癥狀的原發(fā)灶及同時(shí)性、不可切除轉(zhuǎn)移灶的結(jié)直腸癌患者而言，PTR不應(yīng)再作為一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)治療。

【評(píng)論】對(duì)存在無(wú)癥狀的原發(fā)灶及不可切除轉(zhuǎn)移灶的結(jié)直腸癌患者行PTR是否能取得生存獲益一直存有爭(zhēng)議，大部分研究認(rèn)為對(duì)于此類患者而言全身控制更為重要，局部病灶僅在出現(xiàn)出血、梗阻、穿孔等并發(fā)癥時(shí)才需要手術(shù)[1-2]，但也有一小部分研究顯示原發(fā)灶切除不僅僅是避免可能出現(xiàn)的局部并發(fā)癥，同時(shí)因?yàn)槿コ四[瘤的源頭，對(duì)轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展及其他部位的轉(zhuǎn)移都有一定的抑制作用。目前NCCN指南及CSCO指南對(duì)于局部無(wú)癥狀的晚期腸癌還是遵循全身控制優(yōu)先于局部處理的原則，建議全身治療優(yōu)先[3]。JCOG1007研究是全球第一項(xiàng)關(guān)于此問題的多中心、Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，由38家中心參與，計(jì)劃5年內(nèi)納入病例770例（α取0.05，檢驗(yàn)效能設(shè)為75%），并隨訪3年。然而研究開始后歷經(jīng)5年4個(gè)月入組143例（18.6%），因此不得不在2017年修改臨床試驗(yàn)方案，將入組病例調(diào)整為280例，檢驗(yàn)效能降低至70%，最終由于該臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行當(dāng)中已出現(xiàn)114例死亡病例，達(dá)到預(yù)期的50%（114/227）而終止。所以，該研究在研究設(shè)計(jì)的有關(guān)方面值得探討：首先，以優(yōu)效設(shè)計(jì)進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，同時(shí)設(shè)計(jì)置信區(qū)間及檢驗(yàn)效能偏高，導(dǎo)致計(jì)劃樣本量大大增加，這是導(dǎo)致臨床試驗(yàn)無(wú)法完成的主要原因；其次，對(duì)于晚期不可切除結(jié)直腸癌自然病程的估計(jì)顯然不足，目前晚期不可切除結(jié)直腸癌中位生存時(shí)間約為30個(gè)月，該研究修改方案后計(jì)劃8.5年內(nèi)完成病例入組并隨訪3年，期間許多入組病例可能已經(jīng)死亡；最后，由于計(jì)劃樣本量過大不得不修改初始研究方案，減少樣本量，但是這也使得預(yù)期死亡病例數(shù)也相應(yīng)減少，最終觸發(fā)研究終止。筆者認(rèn)為開展如此大規(guī)模的晚期結(jié)直腸癌多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)需十分謹(jǐn)慎，病例入組數(shù)量、參加的中心數(shù)量及患者生存時(shí)間應(yīng)當(dāng)充分估計(jì)。該研究在研究之初即可增加入組中心數(shù)量保證患者入組順利，或者當(dāng)進(jìn)行至中期后病例入組不足時(shí)再增加入組中心數(shù)量而并非減少樣本量，這樣或可最終完成這項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，回答這一爭(zhēng)議問題。

JCOG1007研究雖然提前終止，但在入組的165例患者中，共有5例出組，5例未按照既定計(jì)劃完成單獨(dú)化療，14例未按照既定計(jì)劃完成PTR+化療，其余患者按照方案完成，從這一結(jié)果角度來(lái)看，該研究臨床治療方案的實(shí)施和隨訪質(zhì)量還是相當(dāng)高的，因此該研究結(jié)果表明PTR+化療組與單獨(dú)化療組的總生存情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（25.9個(gè)月vs.26.7個(gè)月）還是較為可信的。因此，對(duì)于存在不可切除的轉(zhuǎn)移灶且原發(fā)灶無(wú)明顯癥狀的結(jié)直腸癌患者不應(yīng)貿(mào)然行手術(shù)治療。近年來(lái)，術(shù)前腫瘤生物信息學(xué)評(píng)估開展得越來(lái)越多，即所謂“瘤品”[4-5]，術(shù)前所獲取的大塊標(biāo)本也可作為一項(xiàng)重要信息源（例如用于建立PDTX藥敏模型、進(jìn)行腫瘤疫苗制備等），在某些特殊情況下，手術(shù)切除原發(fā)灶可能是一項(xiàng)好的選擇[6]。