賀宏梅 宋愛霞 楊金水 陳媛媛 李曉敏 仝真真 翟秀珍 薛 茜

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全世界目前約有3 600 萬癡呆患者，到2030 年和2050 年，這一數(shù)字將分別達到6 600萬和1.15億［1］。血管性癡呆（vascular dementia，VD）是僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的世界第二大類型的癡呆，約占癡呆患者的20%［2-3］。流行病學(xué)研究表明，65歲以上老年人的VD發(fā)生率為5%～10%［4-5］。VD 的發(fā)病率隨年齡呈指數(shù)增長，據(jù)估計發(fā)病率每5.3 年翻一番［6-7］。VD 嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，癡呆的治療費用巨大，給社會和家庭造成沉重負擔(dān)［8-9］。隨著人們預(yù)期壽命的增加，VD 作為一種公共衛(wèi)生問題已逐漸受到關(guān)注。皮層下缺血性血管性癡呆（subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）是VD 的主要原因，由小血管疾病和灌注不足引起［10-11］。SIVD 的特點是腦小血管不完全閉塞或腔隙性梗死，并伴血腦屏障破壞和炎癥侵襲。研究表明，RIC 可改善SIVD 患者認(rèn)知功能，降低炎癥因子表達［12-13］。高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）治療是在高于標(biāo)準(zhǔn)大氣壓的條件下吸入97%～100%的氧氣，通常被認(rèn)為1.5～3.0標(biāo)準(zhǔn)大氣壓是安全有效的［14-15］。HBO 在40 a 前首次被推薦作為一種治療方法，現(xiàn)在已被用于治療多種疾病。研究表明HBO 可有效治療VD［16］。最近的一項薈萃分析還表明，可以推薦HBO療法作為治療VD的一種有效且安全的輔助療法［17］。然而，其確切的機制仍不清楚。目前關(guān)于RIC 聯(lián)合HBO 治療SIVD未見報道，本研究旨在為SIVD治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有納入研究患者均簽署書面知情同意書。選取2019-06—2020-06 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院篩查的108例患者，其中40例不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，22例拒絕參加被排除，余46例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的參與者被分配到聯(lián)合組（n=24）或高壓氧組（n=22）。由于依從性差或未能進行隨訪而排除6 例，最后40 例患者完成12 周的治療，聯(lián)合組與高壓氧組各20 例。2組基線特征比較無顯著性差異（P＞0.05）。見表1。

表1 2組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)［18］：（1）年齡50～80 歲；（2）認(rèn)知障礙持續(xù)至少3 個月；（3）根據(jù)《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第4 版中血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)進行診斷，簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）得分10～26；蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）得分＜26；臨床癡 呆評分（CDR）得分1～2。（4）所有符合臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者均接受腦MRI 檢查。MRI 納入標(biāo)準(zhǔn)：中度至重度白質(zhì)病變（根據(jù)Fazekas 評分量表，評分≥2），或多發(fā)（≥3）小幕上皮下梗死。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，診斷為其他原因的癡呆，如阿爾茨海默病和路易體癡呆；（2）有其他重大病史，如心、肝、腎或造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)病，或精神疾病患者；（3）3個月內(nèi)包括目前正在參加其他藥物臨床研究試驗者；（4）患者入組前3 個月內(nèi)無法完成神經(jīng)心理學(xué)測試（如嚴(yán)重失語癥、肢體殘疾）；（5）病情嚴(yán)重，對藥物的效能不能給出正確的評價者；（6）使用多奈哌齊、美金剛等可能會影響認(rèn)知功能藥物者；（7）拒絕簽署知情同意書者。

1.3 方法2組患者入院后均接受基礎(chǔ)治療，包括抗血小板、降脂、降壓降糖等。HBO組在基礎(chǔ)治療方案上給予高壓氧治療，使用煙臺冰輪三艙七門多人空氣加壓艙，面罩吸氧，壓強設(shè)為0.2 MPa，吸氧0.5 h后，暫歇10 min，再繼續(xù)吸氧0.5 h，1 次/d，持續(xù)12 周。聯(lián)合組患者在HBO 組方案上給予肢體遠端缺血預(yù)處理（腦心健遠程缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練儀A2B，嚴(yán)格按照說明書操作），將患者雙側(cè)上肢收縮壓迅速加壓到200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），持續(xù)5min（缺血期），然后進行5 min放氣（再灌注期），形成一個循環(huán)，每次接受5個循環(huán)訓(xùn)練，每天2次持續(xù)12周。

1.4 觀察指標(biāo)神經(jīng)心理學(xué)評估：（1）情緒評估：采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、神經(jīng)精神量表（NPI）等進行評估。（2）認(rèn)知功能評估：采用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）、臨床癡呆評定量表（CDR）、日常生活活動能力（ADL）等進行評估。認(rèn)知功能評估主要包括五個領(lǐng)域：記憶、語言、注意力、執(zhí)行功能和方向。HVLT1 及時記憶、HVLT2延遲記憶和HVLT3識別記憶已通過霍普金斯言語學(xué)習(xí)測驗修訂版（HVLT-R）進行測試。語言的使用和流利度已通過口語流暢性測驗（COWAT）進行測試。注意和執(zhí)行功能已通過連線測驗A 和B（TMT-A 和TMT-B）和符號數(shù)字轉(zhuǎn)換測驗（SDMT）進行測試?？臻g感知和定向能力通過線方向判斷（JLO）進行檢查。分別于治療前后由同一人員在神經(jīng)內(nèi)科門診行神經(jīng)心理學(xué)評估。

炎癥因子測定：于治療前及結(jié)束時抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL于肝素鈉管，3 000 r·min-1離心10 min，取上清液置于EP管，置于—70 ℃冰箱保存，避免反復(fù)冷凍，應(yīng)在室溫下解凍并確保樣品均勻地充分解凍，使用采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定血清白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，比濁免疫測定法測定血清C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，檢測過程嚴(yán)格按照試劑使用說明進行操作。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件處理分析數(shù)據(jù)，計量資料描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）形式，服從正態(tài)分布采用t 檢驗，計數(shù)資料以率（%）描述，采用卡方檢驗，對2 組間基線數(shù)據(jù)進行分析。治療前和治療后的數(shù)據(jù)采用配對t檢驗，由于樣本量較小，使用協(xié)方差分析比較2 組效果。所有假設(shè)檢驗均采用雙尾法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前神經(jīng)心理學(xué)評估及炎癥因子治療前2 組神經(jīng)心理學(xué)評估及炎癥因子水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 2組患者治療前神經(jīng)心理學(xué)評估及炎癥因子比較 （±s）Table 2 Neuropsychological evaluation and comparison of inflammatory factors in the two groups before treatment （±s）

表2 2組患者治療前神經(jīng)心理學(xué)評估及炎癥因子比較 （±s）Table 2 Neuropsychological evaluation and comparison of inflammatory factors in the two groups before treatment （±s）

項目HAMD評分MMSE評分MoCA評分CDR評分HVLT1評分HVLT2評分HVLT3評分COWAT評分TMT-A評分TMT-B評分SDMT評分JLO評分ADL評分NPI評分hs-CRP（mg/dL）IL-6（pg/mL）TNF-α（pg/mL）聯(lián)合組（n=20）5.23±2.51 23.73±3.42 18.71±4.12 1.43±0.65 12.984.43 2.99±2.61 6.98±2.31 5.96±3.78 125.99±69.96 262.99±102.98 19.99±9.99 17.99±7.96 25.99±2.76 2.53±1.18 2.81±0.93 16.91±2.39 5.99±1.16 HBO組（n=20）5.98±3.99 22.93±4.21 18.86±4.97 1.63±0.82 13.35±5.63 2.53±2.80 6.23±2.55 5.97±3.65 147.98±45.99 252.99±95.95 23.99±11.89 17.98±5.76 25.61±2.31 1.84±1.08 2.99±0.80 16.97±2.99 5.84±0.98 t值0.711 0.659 0.103 0.854 0.231 0.537 0.974 0.008 1.175 0.317 1.152 0.004 0.472 1.929 0.656 0.070 0.441 P值0.481 0.513 0.918 0.398 0.819 0.594 0.336 0.993 0.247 0.752 0.257 0.996 0.640 0.061 0.516 0.944 0.661

2.2 2 組治療前后神經(jīng)心理學(xué)評估及炎癥因子水平對比聯(lián)合組HVLT-R、COWAT、TMT-A、TMT-B、JMO在治療12周后有顯著性差異（P＜0.05），HBO 組HVLT-R、TMT-B 治療后有顯著性差異（P＜0.05），見表3。

表3 2組治療前后神經(jīng)心理學(xué)評估及炎癥因子對比 （±s）Table 3 Comparison of neuropsychological evaluation and inflammatory factors before and after treatment in the two groups （±s）

表3 2組治療前后神經(jīng)心理學(xué)評估及炎癥因子對比 （±s）Table 3 Comparison of neuropsychological evaluation and inflammatory factors before and after treatment in the two groups （±s）

P值0.019 0.021 0.028 0.785 0.294 0.037 0.596 0.534 0.453 0.798 0.779 0.546 0.428項目HVLT1 HVLT2 HVLT3 COWAT TMT-A TMT-B SDMT JLO ADL NPI hs-CRP IL-6 TNF-α聯(lián)合組（n=20）治療前12.98±4.43 2.99±2.61 6.98±2.31 5.96±3.78 125.99±69.96 262.99±102.98 19.99±9.99 17.99±7.96 25.99±2.76 2.53±1.18 2.81±0.93 16.91±2.39 5.99±1.16治療后16.99±4.29 4.98±3.18 8.98±1.99 8.39±3.54 82.99±27.98 200.17±90.98 21.98±9.99 23.99±4.91 25.96±1.65 1.99±0.98 1.76±1.46 16.59±6.92 5.90±1.28 t值2.908 2.163 2.934 2.098 2.552 2.044 0.629 2.869 0.041 1.574 2.713 0.195 0.233 P值0.006 0.037 0.006 0.043 0.015 0.048 0.532 0.007 0.967 0.124 0.010 0.846 0.817 HBO組（n=20）治療前13.35±5.63 2.53±2.80 6.23±2.55 5.97±3.65 147.98±45.99 252.99±95.95 23.99±11.89 17.98±5.76 25.61±2.31 1.84±1.08 2.99±0.80 16.97±2.99 5.84±0.98治療后17.83±5.91 4.92±3.43 7.96±2.26 5.68±2.99 129.37±63.32 191.21±83.99 22.21±8.99 19.36±7.96 25.15±1.42 1.92±0.87 2.86±1.90 16.23±4.53 5.61±0.83 t值2.455 2.414 2.271 0.275 1.063 2.167 0.534 0.628 0.758 0.258 0.282 0.609 0.800

2.3 2組神經(jīng)心理學(xué)評估協(xié)方差分析2組療效的協(xié)方差分析表明，聯(lián)合組患者在JLO上的表現(xiàn)優(yōu)于HBO組（P＜0.05），見表4。

表4 2組神經(jīng)心理學(xué)評估協(xié)方差分析 （±s）Table 4 Covariance analysis of neuropsychological assessment of two groups （±s）

表4 2組神經(jīng)心理學(xué)評估協(xié)方差分析 （±s）Table 4 Covariance analysis of neuropsychological assessment of two groups （±s）

神經(jīng)心理學(xué)評估HVLT1 HVLT2 HVLT3 COWAT TMT-A TMT-B SDMT JLO聯(lián)合組（n=20）17.97±1.08 4.84±0.91 8.98±0.56 6.42±0.68 106.37±13.86 202.13±17.98 23.16±1.76 23.95±1.28 HBO組（n=20）16.37±1.06 4.82±0.89 7.86±0.51 5.85±0.69 126.36±13.59 205.35±17.91 20.95±1.71 19.06±1.32 F值0.981 0.486 2.029 1.551 1.265 0.654 1.295 3.099 P值0.514 0.928 0.073 0.182 0.312 0.806 0.295 0.011

3 討論

SIVD 是最常見的血管性癡呆類型，確切發(fā)病機制未完全明確，但公認(rèn)腦缺血缺氧是主要病因，目前尚無有效治療方法。海馬是學(xué)習(xí)記憶的重要結(jié)構(gòu)，對腦缺血缺氧極其敏感，腦缺血缺氧極易導(dǎo)致海馬神經(jīng)元凋亡，從而使學(xué)習(xí)記憶能力下降，所以，嘗試采取HBO、RIC 等簡便易操作的干預(yù)措施，是值得努力探索的方向，以減輕患者病情、改善認(rèn)知功能。RIC 具有簡單、無創(chuàng)、成本低的巨大優(yōu)勢，最初用于心臟外科手術(shù)中的心肌保護，后期嘗試用于肝、肺等其他重要器官的保護作用研究已有30 余年的歷史［19］。RIC 通過間斷的非致死量的遠端肢體缺血刺激誘導(dǎo)大腦的缺血耐受，從而在后期腦缺血事件中盡可能保護神經(jīng)元，減少神經(jīng)細胞凋亡及壞死，減輕腦水腫，改善預(yù)后的一種干預(yù)措施［20］。HBO治療作為改善認(rèn)知功能的治療手段，臨床應(yīng)用較廣泛，可滿足受損腦組織的氧氣供應(yīng)需求，緩解腦部缺氧性損傷，同時降低顱內(nèi)壓，加速患者腦神經(jīng)與腦血管再生［21］。

大量研究表明，HBO 療法可改善癡呆患者的認(rèn)知功能［22］。SHAPIRA 等［23］發(fā)現(xiàn)，高壓氧療法可通過減少神經(jīng)炎癥而改善認(rèn)知功能。研究表明HBO 療法可通過減少P38/MAPK 信號通路的磷酸化抑制海馬神經(jīng)元凋亡，從而改善認(rèn)知功能。本研究中HBO 組與聯(lián)合組認(rèn)知功能治療后均有不同程度改善，與相關(guān)研究結(jié)論一致［24］。分析原因，SIVD 患者腦微血管完整性破壞、腦灌注減少，受損區(qū)域腦組織無氧代謝增加，ATP耗竭能量短缺最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。腦組織無能量和氧氣儲備，而HBO可以提供神經(jīng)元修復(fù)及受損功能恢復(fù)所需要的能量/氧。HBO有助于修復(fù)腦血管和改善腦血流循環(huán)，誘導(dǎo)軸突白質(zhì)再生，刺激軸突生長，促進軸突再生所需的血管生成。HBO還可通過增強神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的線粒體功能改善細胞代謝，減少神經(jīng)元凋亡，減輕氧化應(yīng)激，甚至可以促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的神經(jīng)再生。總之，HBO 可能從多種機制發(fā)揮改善認(rèn)知功能的作用［25］。

SIVD認(rèn)知功能降低與微小血管低灌注引起的血腦屏障破壞、神經(jīng)炎癥有關(guān)［26-27］。血漿hs-CRP、IL-6、TNF-α是SIVD 中最常研究的炎癥標(biāo)志物。hs-CRP 是肝臟中對IL-6 產(chǎn)生反應(yīng)的急性期反應(yīng)物，已被廣泛用作血管炎性生物標(biāo)志物［28］。研究表明，血管性癡呆的風(fēng)險隨著炎癥因子的增加而增加。而RIC 具有抗炎和增加腦血流量作用，可能促進抗炎級聯(lián)反應(yīng)、減少促炎性細胞因子合成［29］。RIC在肢體發(fā)生短暫缺血發(fā)作，在大腦遠程誘導(dǎo)缺血保護，有助于改善腦缺血［30］，并增加細胞及組織對隨后有可能發(fā)生的更嚴(yán)重缺血事件的抵抗力［31］，降低了缺血性卒中的復(fù)發(fā)［32-33］，假設(shè)RIC能抑制系統(tǒng)炎癥，也能有效改善SIVD 患者的認(rèn)知功能。臨床研究發(fā)現(xiàn)，基因芯片技術(shù)分析既往發(fā)生過短暫性缺血性疾病志愿者發(fā)現(xiàn)血漿中促炎因子相關(guān)基因減少，抗炎因子基因增加。預(yù)處理可降低健康成年男性血液中性粒細胞活性，減少中性粒細胞黏附至血管內(nèi)皮的功能，改善外周免疫細胞功能及數(shù)目結(jié)合，降低炎癥因子表達［34］。本研究顯示，盡管2組治療前后IL-6、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但聯(lián)合組IL-6、TNF-α較HBO組更低，且聯(lián)合組患者hs-CRP 治療前后有顯著性差異（P＜0.05），證明聯(lián)合治療可以降低炎癥因子表達，與當(dāng)前研究結(jié)論一致。聯(lián)合組在治療12周后HVLT-R、COWAT、TMT-A、TMT-B 較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明聯(lián)合治療可有效改善患者的視覺空間覺和空間定向能力，而HBO組僅在HVLT-R、TMT-B差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2 組療效的協(xié)方差分析表明聯(lián)合組患者在JLO 上的表現(xiàn)優(yōu)于HBO 組（P＜0.05），表明聯(lián)合治療對于SIVD 患者認(rèn)知功能改善較單純HBO 治療更全面，聯(lián)合治療是改善SIVD相關(guān)認(rèn)知功能減退的有效方法。

RIC聯(lián)合HBO治療是改善SIVD患者認(rèn)知功能可行且有效的方法。本研究也有一些局限性，首先，病例數(shù)少，盡管其他原因的癡呆患者被排除在外，但混合性癡呆的參與者仍不能被完全排除；其次，觀察期短僅持續(xù)12周。觀察更長時間和獲取更大的樣本量進行進一步的試驗是有必要的。