顱骨漿細胞瘤的診治分析

王文清 劉椏菲 張慶浩 劉獻志

鄭州大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

漿細胞瘤（plasmacytomas）是分泌免疫球蛋白的漿細胞單克隆增殖所形成的實體性腫瘤，2016 年的WHO 淋巴組織腫瘤分類［1］把漿細胞瘤歸屬于淋巴瘤和造血系統(tǒng)腫瘤下的成熟B 細胞腫瘤門類下，顱骨漿細胞瘤較為少見，國際多為個案報道［2-3］，發(fā)生于顱底的漿細胞更為罕見，術前常被診斷為腦膜瘤、脊索瘤、頸靜脈球瘤、垂體瘤、顱內惡性腫瘤等。漿細胞瘤具體可細分為多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）和孤立性漿細胞瘤（solitary plasmacytoma，SP），SP按發(fā)生部位不同又可分為髓外漿細胞瘤（extramedullary plasmacytoma，EMP）和孤立性骨漿細胞瘤（solitary plasmacy?toma of bone，SPB）。不同類型的漿細胞瘤臨床過程和預后不同。MM 是漿細胞惡性增殖性疾病，常多發(fā)于中老年人，男性多于女性，中國MM 發(fā)病率約3.0/10 萬。其癥狀多樣，全身骨骼均可受累，椎骨、肋骨、骨盆等造血活躍部分最易受累。最經典的四聯(lián)癥（CRAB）為骨質破壞引起的血鈣升高、骨痛、貧血和腎功能不全［4］，其他癥狀包括感覺異常、肝脾大、淋巴結腫大、發(fā)熱等。實驗室檢查中血、尿中出現(xiàn)本-周蛋白。較常見的并發(fā)癥為骨折。SP是一種罕見疾病，累積發(fā)病率為0.15/100 000［5］。EMP 是原發(fā)于骨骼和骨骼之外其他部位的漿細胞瘤，病因未明，可能與慢性吸入性刺激和病毒感染有關，可發(fā)生在任何部位，80%以上發(fā)生于頭頸部［6］，尤其以上呼吸道受累多見，常見部位包括鼻腔、鼻竇、鼻咽部、扁桃體等。患者無全身表現(xiàn)，骨髓及周圍血象正常，尿中無本-周蛋白，全身骨骼無病變。SPB 是原發(fā)于骨骼，單個孤立的漿細胞瘤，好發(fā)于脊椎骨骼、骨盆、股骨、肱骨、肋骨等造血活躍部位，而顱骨受侵罕見。患者亦無全身表現(xiàn)，骨髓及周圍血象正常，尿中無本-周蛋白。

本文結合相關文獻報道總結鄭州大學第一附屬醫(yī)院2010-01-01—2021-06-15經手術和病理證實的14 例漿細胞瘤，回顧性分析相關臨床、影像、病理及治療方案，以期為臨床診療提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源2010-01-01—2021-06-15鄭州大學第一附屬醫(yī)院經手術和病理證實的14 例顱內漿細胞瘤。收集的信息包括年齡、性別、主要臨床癥狀、CT、MRI、增強MRI、腫瘤部位、術前是否有漿細胞瘤病史、手術方式、術中所見、術中出血量、切除程度、手術病理結果、尿本-周蛋白、骨穿結果、血象、是否放化療、是否復發(fā)。見表1。

表1 14例漿細胞瘤患者的臨床資料Table 1 Clinical data of 14 patients with plasmacytoma

1.2 臨床特征14例患者確診時的中位年齡為64歲，男7例，女7例，其中發(fā)生于顱蓋骨者表現(xiàn)多為頭皮腫塊，少數伴頭痛、頭暈、惡心、嘔吐，發(fā)生于顱底者表現(xiàn)多為相應的腦神經損害，如視力下降、視野缺損、復視、眼瞼下垂、口角歪斜等，突入鼻腔者還可表現(xiàn)為鼻塞、鼻出血。手術切除腫瘤后腦神經損害癥狀緩解。初步診斷分別為腦膜瘤、頭皮腫塊、顱骨占位、結締組織惡性腫瘤、脊索瘤、頸靜脈球瘤、鞍區(qū)占位、蝶竇占位、斜坡占位等。9例顯微鏡下開顱手術，3例內鏡下鼻蝶入路手術，2例活檢。6例術后行尿本-周蛋白檢查，其中1例陽性。3 例行血清電泳檢查，其中2 例陽性。6 例行骨髓穿刺術，其中4 例含異?？寺⌒詽{細胞。

1.3 影像學特征7例患者行CT檢查，6例表現(xiàn)為等密度影，1 例稍高密度影，其內密度均勻，5 例伴骨質破壞。2例患者行PET/CT 檢查，均發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)放射性濃集灶。10 例患者行MRI 檢查，表現(xiàn)為T1WI 呈等或稍長T1信號，T2WI呈等或稍短T2信號，12例患者行增強MRI檢查，腫瘤均明顯強化（圖1）。

圖1 2例患者的頭顱MRI影像，術前軸位T1WI增強掃描（A、E）及矢狀位T1WI增強掃描（D、H）可見病變明顯強化，T1WI（B、F）可見病變呈等或稍高信號，T2WI（C、G）可見病變呈等信號Figure 1 The cranial MRI images of two patients. Preoperative axial T1WI enhancement scans（A，E）and out-of-position T1WI enhancement scans（D，H）showed significant enhancement of the lesion，T1WI（B，F(xiàn)）showed equal or slightly high signal of the lesion，and T2WI（C，G）showed equal signal of the lesion

1.4 病理學特征所有患者經組織學檢查及免疫組化證實為漿細胞瘤，病理結果顯示圓細胞腫瘤（圖2）。行免疫組化后顯示Ki-67 10%～95%，中位數為40%，14例患者行CD38檢驗，其中13 例陽性，8 例患者行MUM-1 檢驗為陽性，11例行CD138檢驗，其中均為陽性。11例行Kappa檢驗，其中7例陽性。11例行Lambda檢驗，2例呈弱陽性，其余9例陰性。

圖2 2例患者病理HE染色切片，可見腫瘤為圓細胞腫瘤；細胞的胞漿豐富，色深染，嗜堿性，界線清晰；細胞核為圓形，偏心性Figure 2 Pathological HE stained sections of two patients. It can be seen that the tumor is a round cell tumor. The cell’s cytoplasm is rich，dark-stained，basophilic，and clear boundaries. The nucleus is round and eccentric

2 結果

本組患者存活7 例，死亡2 例，失訪5 例，隨訪時間3～95 個月，其中僅接受化療7 例，同時接受放化療3 例，1 例未行放化療。復發(fā)6例，其中5例患者最終確診為多發(fā)骨髓瘤，2例患者復發(fā)后進展為多發(fā)骨髓瘤。術中出血量最大1 300 mL，最少50 mL。4例侵犯硬膜。4例全切腫瘤，5例近全切腫瘤，3例部分切除腫瘤。1例術前有腰椎漿細胞瘤病史，術后2 a出現(xiàn)顱內右側頸靜脈孔區(qū)占位，未考慮多發(fā)骨髓瘤或漿細胞瘤轉移，行手術治療3個月后患者死亡。最終5 例診斷為多發(fā)骨髓瘤，9 例診斷為孤立性骨漿細胞瘤。復發(fā)6例，其中2例SP患者復發(fā)后進展為多發(fā)骨髓瘤，4例為多發(fā)骨髓瘤。

3 討論

顱骨漿細胞瘤多發(fā)生于顱骨，缺乏特征性的體征和影像學改變，診斷上具有一定難度，依賴于術后病理結果。NA’ARA 等［7］一項Meta 分析顯示，多數腫瘤起源于斜坡和蝶斜區(qū)（59.5%），其次是鼻咽部（21.2%）、巖尖部（10.6%）、眶頂（8.5%）。本組患者中約42.8%斜坡受累，與文獻統(tǒng)計基本相符。有報道稱小腦也可發(fā)生漿細胞瘤［8］，患者的臨床表現(xiàn)與腫瘤所在的位置有關，由于腫瘤多發(fā)生于顱底，多數顱骨漿細胞瘤的最初臨床表現(xiàn)為頭痛、腦神經受損［9］，也有病例報道［10-11］稱繼發(fā)性顱內漿細胞瘤可造成特發(fā)性顱高壓、視乳頭水腫和靜脈竇血栓形成。有研究認為由于腫瘤多發(fā)于斜坡，而展神經在斜坡和腦橋間行進距離較長，故最易受影響而出現(xiàn)復視［12］。由于顱骨漿細胞瘤十分稀少，需注意與顱底腦膜瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤［7，13］、脊索瘤［14］、垂體瘤［15］等相鑒別。

影像學上，F(xiàn)ERREIRA-FILHO等［16］指出，脊柱SPB 在T2圖像上可表現(xiàn)為T2圖像上的高強化信號，有幾個皮質和放射狀的線性低密度區(qū)域，這對術前診斷具有很高的價值，但在本組患者的MRI 圖像上未見此征象。雖然無特征性的影像學特征，但顱骨漿細胞瘤在增強MRI上均表現(xiàn)為均勻強化［17］。CT上多見溶骨性改變［18］，本組7 例行CT 檢查患者中，5 例可見溶骨性改變。歐洲孤立性漿細胞瘤報告［19］指出，PET/CT 在漿細胞瘤的診斷和隨訪方面優(yōu)于MRI，PET/CT 對漿細胞瘤病變的檢出范圍較MRI 更大。此外，PET/CT 評估治療反應的特異性高于MRI（99%＞89%），國際骨髓瘤工作組（IMWG）［20］推薦PET/CT作為SP患者初始評價的一部分。本組患者中2例行PET/CT檢查均發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)放射性濃集灶，符合多發(fā)骨髓瘤診斷。

由于漿細胞瘤無特征性臨床和影像表現(xiàn)，確診依賴于病理診斷和血液學檢查。病理學檢查多為圓細胞腫瘤，免疫組化CD38、CD138、Kappa 多為陽性，lambda 多為陰性［17］，本組患者相關檢驗與之相符。有文獻指出，漿細胞瘤患者骨髓穿刺活檢中70%輕度骨髓漿細胞增多患者進展為MM，平均進展時間約26個月，故手術病理證實漿細胞瘤患者，均應行骨髓穿刺活檢及流式細胞檢查，這對判斷患者預后及后續(xù)治療有指導意義。失訪患者中2例Ki-67 為15%，其中病例系統(tǒng)中可查詢到1例復發(fā)為MM，余3 例Ki-67＞50%，有文獻指出高Ki-67 與進展為MM 相關［21］，據此推測失訪患者多與不良預后有關。

治療上14 例患者中12 例接受手術治療，術中均可見腫瘤血供豐富，腫瘤均侵犯顱骨，部分腫瘤侵犯硬膜，術中出血量最大可達1 300 mL，最少50 mL，較之前文獻中記載的大幅降低，這得益于手術顯微鏡的應用及止血材料的發(fā)展。雖然不同的漿細胞瘤病理表現(xiàn)和免疫組化結果無明顯差異，但不同的漿細胞瘤對放化療敏感程度及預后不同。MM 對化療敏感，但MM并發(fā)的顱內漿細胞瘤即使使用放療、化療、造血干細胞移植中位生存期僅為6.7個月［22］。SP對放療敏感，OZSAHIN等［23］指出，接受40～50 Gy 放療的患者復發(fā)率為12%，而未接受放療的患者復發(fā)率為60%，表明放療與否是SP 患者的有利預后因素，但放療后血中M蛋白持續(xù)存在是預后的不利因素［24］，而且值得注意的是，治療1 a 后M 蛋白的存在才有明確的預后價值，故患者放療后應持續(xù)監(jiān)測血中M 蛋白的存在，如存在則提示患者SP 進展為MM風險大。放療總劑量應為40～50 Gy，通常療程為4周，放射的范圍應包含病變范圍以及周圍約2 cm 的健康組織［25］，因腫瘤擴展到周圍組織的風險會增加漿細胞瘤的復發(fā)率。有學者發(fā)現(xiàn)局部增強的全腦放療也能產生良好的局部控制作用［26］。無論手術全切與否，放療后患者無進展生存期能延長，但總生存期的改善并不明顯［27］，這可能與患者SP分類有關，因有骨髓穿刺檢查中存在少量（＜10%）的克隆漿細胞的SP 患者進展為MM 的可能性更大，對于這種患者，在行放射治療時應同時行化療。SP 對化療不敏感，SP 患者行化療后甚至會出現(xiàn)5年生存期縮短的趨勢［27］。是否進展為MM是影響SP 預后的主要因素，有文獻指出，約50%的SP患者和15%的EMP患者將發(fā)展為多發(fā)骨髓瘤［28］。有學者通過對SP患者使用流式細胞術檢測骨髓中低水平的克隆漿細胞后發(fā)現(xiàn)，流式細胞術陽性患者中有71%發(fā)展為多發(fā)骨髓瘤，而流式細胞術陰性的患者中只有8%［29］，表明流式細胞術有可能有助于區(qū)分真正的SP和MM。流式細胞術也使IMWG更新了對SP 的定義［5］，將SP 分為孤立性漿細胞瘤和累及極少骨髓的孤立性漿細胞瘤（solitary plas?macytoma with minimal marrow involvement），其區(qū)別在于第二種孤立性漿細胞瘤骨髓中可發(fā)現(xiàn)＜10%的克隆性骨漿細胞，進展為MM 的可能性更大。

楊柳等［30］指出，顱腦腫瘤患者年齡越大、術前KPS 評分越低、Ki-67 表達水平越高者預后越差。BORDES等［31］報道了1例繼發(fā)于MM的顱骨漿細胞瘤，通過CT 引導下活檢成功識別了顱內病變，最終改變了患者的管理策略，避免了大的顱骨切除術。本組患者中1 例術前2 a 曾確診T4椎骨漿細胞瘤，術后病理檢查確診為漿細胞瘤，故對于具有漿細胞瘤病史患者，應詳細詢問其病史，考慮顱內復發(fā)或轉移可能，必要的活檢可避免開顱手術。

顱內漿細胞瘤較為罕見，術前難以根據臨床表現(xiàn)及影像學結果診斷。病理確診漿細胞瘤后，應行尿本-周蛋白測定，血清電泳，骨髓穿刺檢查，流式細胞術，全身骨掃描，明確患者漿細胞瘤具體類型，術后應積極隨訪，及時診治。