三陰性乳腺癌的超聲診斷研究進(jìn)展

劉 博，王曉蕾

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率在我國女性中約為42/10萬，三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是癌組織中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）表達(dá)均為陰性的乳腺癌，約占所有乳腺癌的15%～20%［1-2］。因缺乏治療靶點，TNBC對內(nèi)分泌治療和靶向治療均不敏感，僅對化療敏感，并具有高度異質(zhì)性，容易在早期出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差［3］。超聲檢查可以早期、敏感的檢出乳腺可疑病變，判斷病變性質(zhì)以及腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，相比于乳腺鉬靶和磁共振成像，具有無輻射、重復(fù)性好、經(jīng)濟(jì)便捷等優(yōu)點［4］。此外，超聲還可以用于評估TNBC新輔助化療療效［5］。本文就TNBC的超聲診斷研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在提高對TNBC超聲表現(xiàn)的認(rèn)識。

1 常規(guī)超聲對TNBC的評估TNBC

常規(guī)超聲表現(xiàn)缺乏典型惡性病變特征，近似良性病變，但在細(xì)節(jié)上又與良性病變有所不同［6］，正確的認(rèn)識這些表現(xiàn)有助于增加TNBC的檢出率，使其被早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

1.1 大小

相關(guān)研究表明［7-9］，TNBC腫塊體積通常較大。Li等［7］研究發(fā)現(xiàn)，TNBC腫塊直徑＞20 mm的比例（64%）明顯高于非TNBC（34.6%）。腫塊體積越大，表明腫瘤細(xì)胞增殖速度越快、腫瘤生長時間越長。Ryu等［8］通過超聲連續(xù)測量乳腺癌腫塊體積，比較腫塊倍增相同體積所需要的時間，他們發(fā)現(xiàn)不同的分子亞型在體積倍增時間中顯示出顯著差異（P＜0.000 1），TNBC亞型體積倍增時間最短，生長速度最快。Koh等［9］通過分析444例不同分子亞型乳腺癌的超聲表現(xiàn)，也得出了相似結(jié)論。

1.2 形態(tài)與邊緣

TNBC形態(tài)上類似良性腫瘤［10-11］，多為形態(tài)規(guī)則、邊緣光整的橢圓形或圓形腫塊。但與良性腫瘤相比，TNBC腫塊的邊緣表現(xiàn)更多樣，包括微分葉、成角、模糊、毛刺等，其中邊緣微分葉的發(fā)生率最高［12-13］。因此，對于形態(tài)規(guī)則，邊緣表現(xiàn)多樣，特別是邊緣微分葉的可疑腫塊，應(yīng)考慮到其為TNBC的可能，結(jié)合其他超聲表現(xiàn)綜合分析，可以避免將TNBC誤診為良性腫瘤。研究者們認(rèn)為，腫塊的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)與生長速度和生長方式有關(guān)［14-15］，TNBC生長速度快，腫塊體積快速倍增推擠周圍正常組織，造成其形態(tài)規(guī)則、邊緣光整的表現(xiàn)，而邊緣微分葉可能是由于腫瘤邊緣生長速度不同造成的。

1.3 內(nèi)部回聲與后方回聲特征

同大多數(shù)乳腺惡性腫瘤一樣，TNBC腫塊內(nèi)部多呈低回聲［7，12，16］。相比于內(nèi)部回聲，TNBC腫塊的后方回聲更具有特征性。Wang等［13］研究210例乳腺癌患者影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn)，后方回聲增強(qiáng)在TNBC腫塊中較為多見，出現(xiàn)的比例（73.3%）明顯高于非TNBC（20.0%）（OR=3.366，95% CI：0.925～12.245）；Li等［15］認(rèn)為后方回聲增強(qiáng)可作為獨立預(yù)測TNBC的超聲特征；Tian等［14］對TNBC惡性超聲特征進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析后也得出同樣結(jié)論。研究者們認(rèn)為，腫塊后方回聲增強(qiáng)可能與其內(nèi)部壞死有關(guān)，組織壞死液化減少了超聲波的衰減，因此導(dǎo)致腫塊后方回聲增強(qiáng)。

1.4 鈣化

乳腺鈣化分為良性鈣化和惡性鈣化，良性鈣化多由損傷、發(fā)炎形成，通常為大鈣化，呈粗大顆粒狀、團(tuán)塊狀分布；惡性鈣化多由腫瘤壞死形成，通常為微鈣化，呈簇狀、針尖樣分布。不同于上述兩種鈣化，TNBC腫塊內(nèi)部多表現(xiàn)為無鈣化，并且這一表現(xiàn)是預(yù)測TNBC的獨立超聲特征［13-14］。后來又有學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TNBC腫塊中存在鈣化與HER-2的表達(dá)水平高顯著相關(guān)（P=0.033），HER-2表達(dá)水平較低時，TNBC腫塊內(nèi)部多表現(xiàn)為無鈣化［14］。

1.5 方位

腫塊的方位是根據(jù)超聲圖像中腫塊最大面的縱橫比來定義的，分為平行方位（縱橫比＜1）和垂直方位（縱橫比＞1）。相比于平行方位，垂直方位腫塊生長速度更快、侵襲性更強(qiáng)，往往預(yù)后更差。Tian等［14］對TNBC惡性超聲特征進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，多數(shù)研究認(rèn)為平行方位在TNBC中更多見，少數(shù)研究認(rèn)為垂直方位更多見。Wang等［17-18］認(rèn)為，垂直方位是TNBC的獨立危險因素并可作為判斷預(yù)后的生物標(biāo)志物，他們研究發(fā)現(xiàn)，垂直方位TNBC的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)高于平行方位，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（2.7±1.0 vs 1.5±0.2，P=0.003），并且垂直方位與較 高 的 復(fù) 發(fā) 率（HR=3.238，95% CI：1.661～6.312，P=0.001）和 死 亡 率（HR=7.028，95% CI：3.199～15.436，P＜0.001）獨立相關(guān)。因此，對于垂直方位的TNBC腫塊，應(yīng)高度警惕其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

1.6 彩色多普勒血流顯像（Color doppler flow imaging，CDFI）表現(xiàn)

CDFI可以反映腫塊內(nèi)部血供情況，為乳腺疾病診斷提供參考。根據(jù)Adler分級方法，血流信號由低到高分為0～3級，良性腫瘤多為0～1級，惡性腫瘤多為2～3級。研究表明［13］，TNBC血流信號多為2～3級，符合大多數(shù)惡性腫瘤血供豐富的特點，是鑒別TNBC與良性腫瘤的重要特征。Wang等［13］分析210例乳腺癌影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn)，CDFI在鑒別TNBC與非TNBC方面應(yīng)用價值較低，二者在Alder血流分級、血流速度及阻力指數(shù)方面無顯著性差異，這和Yeo等［7，19］研究結(jié)果一致。綜上，CDFI可以反映腫塊內(nèi)部血供情況，對于鑒別TNBC與良性腫瘤具有重要意義，但在鑒別TNBC與非TNBC方面應(yīng)用價值較低，應(yīng)結(jié)合其他超聲表現(xiàn)綜合分析。

1.7 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移關(guān)系著乳腺癌患者的生存和預(yù)后，超聲檢查是術(shù)前評估腋窩淋巴結(jié)的首選影像學(xué)方法，根據(jù)淋巴結(jié)皮質(zhì)厚度、縱橫比、淋巴門狀態(tài)以及CDFI血流信號等特征來評估腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。研究顯示［20-21］，超聲診斷TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陰性預(yù)測 值較高，特異度較低。這意味著陰性結(jié)果可信度較高，但不能排除淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的可能，陽性結(jié)果可信度較低，假陽性可能性較大，研究者們推測原因可能與腋窩淋巴結(jié)反應(yīng)性增生有關(guān)。對于可疑的腋窩淋巴結(jié)，建議將腋窩超聲與超聲引導(dǎo)的組織穿刺活檢相結(jié)合以判斷有無轉(zhuǎn)移。此外，超聲監(jiān)測腋窩淋巴結(jié)變化可以評估新輔助化療療效，這點將在后文超聲評估TNBC新輔助化療療效部分詳細(xì)介紹。

1.8 TNBC常規(guī)超聲表現(xiàn)的異質(zhì)性

異質(zhì)性是指腫瘤在生長過程中，經(jīng)過多次分裂增殖，其子細(xì)胞呈現(xiàn)出分子生物學(xué)或基因方面的改變，從而使腫瘤的生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)產(chǎn)生差異。研究表明［3，22］，TNBC具有高度異質(zhì)性，并且由于腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)和生物學(xué)行為密切相關(guān)，TNBC的常規(guī)超聲表現(xiàn)也同樣具有異質(zhì)性。Li等［15］研究發(fā)現(xiàn)，TNBC超聲特征的異質(zhì)性與組織學(xué)分級、Ki67水平和HER2評分有關(guān)：較高的組織學(xué)分級與腫塊形態(tài)規(guī)則顯著相關(guān)（P=0.012）；較高的Ki67水平與腫塊形態(tài)規(guī)則（P=0.023）和無角/尖銳邊緣（P=0.005）顯著相關(guān)；較高的HER-2評分與鈣化的存在顯著相關(guān)（P=0.033）。了解TNBC腫瘤異質(zhì)性有助于理解其常規(guī)超聲表現(xiàn)的非特異性。

2 超聲彈性成像對TNBC的評估

2.1 超聲彈性成像的原理

超聲彈性成像（Ultrasonic elastography，UE）通過獲取組織彈性信息來評估組織硬度，根據(jù)成像原理的不同，分為應(yīng)變彈性成像（Strain elastography，SE）和剪切波彈性成像（Shearwave elastography，SWE）。SE通過探頭對組織施加壓力使其產(chǎn)生形變，依據(jù)壓迫前后形變情況反映組織應(yīng)變程度，應(yīng)變程度越小，組織硬度越大，圖像中顏色分布從藍(lán)到紅表示組織由硬到軟，對硬度的評估包括定性評估的EI評分和半定量評估的應(yīng)變率比值。SWE通過探頭發(fā)射聲輻射力脈沖在組織內(nèi)產(chǎn)生剪切波，不同硬度的組織剪切波傳播速度不同，組織硬度越大，剪切波傳播速度越快，包括聲觸診組織成像（Virtual Touch Tissue Imaging，VTI）、聲觸診組織定量（Virtual Touch Tissue Quantification，VTTQ）、聲觸診組織量化成像（Virtual Touch Tissue Imaging＆Quantification，VTIQ）。在VTI圖像中，顏色分布從黑到白表示組織由硬到軟，根據(jù)VTI圖像的顏色分布進(jìn)行彈性評分，可以定性評估組織硬度。VTTQ可以在反映組織硬度的灰度圖像上測量剪切波速度（Shear wave velocity，SWV）值，定量評估組織硬度。VTIQ是VTI和VTTQ結(jié)合的升級版，在空間分辨率和敏感性上均有明顯提升，并具有更好的重復(fù)性，可定性定量分析組織硬度，圖像中顏色分布從紅到藍(lán)表示組織由硬到軟。梁銘等［23-24］認(rèn)為SE和SWE對乳腺癌均有較好的診斷價值，且二者診斷性能無統(tǒng)計學(xué)差異，將二者聯(lián)合應(yīng)用可以更加全面地評估乳腺癌彈性特征，彌補(bǔ)常規(guī)超聲的不足。

2.2 UE對TNBC的評估

雖然部分TNBC腫塊在形態(tài)上與良性腫瘤類似，但硬度與良性腫瘤明顯不同［19］。Wan等［25］回顧分析234例不同分子亞型乳腺癌的ARFI圖像，發(fā)現(xiàn)TNBC與較高的VTI評分（4～5分）和SWV值（7.36±1.83 m/s）相關(guān)，具有較高的彈性評分和SWV值提示腫塊為惡性腫瘤的可能性更高，研究者們認(rèn)為ARFI對于評估TNBC具有良好的輔助價值。Pu等［26］研究發(fā)現(xiàn)，具有較高VTI評分和SWV值的TNBC腫塊伴隨腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性更高，預(yù)后更差，VTI評分的最佳截斷值為4b，SWV的最佳截斷值為≥4.15 m/s。Hao等［27］認(rèn)為，彈性成像應(yīng)變比聯(lián)合免疫組化標(biāo)志物CK5/6和血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3能提高TNBC早期診斷準(zhǔn)確性，敏感性為94.2%，特異性為89.2%，研究者們認(rèn)為，腫瘤硬度的改變與腫瘤微環(huán)境的變化有關(guān)，進(jìn)而影響免疫組化和血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，因此，將這幾種參數(shù)聯(lián)合有助于提高早期診斷準(zhǔn)確性。但是，由于彈性成像的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化還需進(jìn)一步完善，BIRADS中僅僅規(guī)定了適用于所有彈性成像技術(shù)的描述詞：質(zhì)軟、質(zhì)中、質(zhì)硬。所以，和其他病變的評估一樣，對TNBC進(jìn)行評估時，超聲特征中的形態(tài)、邊緣和回聲遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過硬度的預(yù)測價值，也就是說彈性評估不能推翻上述形態(tài)學(xué)特征。

3 超聲造影對TNBC的評估

超聲造影（Contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是通過造影劑增強(qiáng)血液散射信號強(qiáng)度，從而顯示血流特征的一項技術(shù)，這項技術(shù)可以反映正常組織和病變組織的微血流灌注情況，增強(qiáng)腫瘤與周圍組織對比度，顯示腫瘤內(nèi)微血管分布，與CDFI相比，對于鑒別診斷TNBC具有更重要的價值。黃小莉等［28］分析126例乳腺癌腫塊的超聲造影表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)TNBC腫塊造影后大多表現(xiàn)為高增強(qiáng)，極少數(shù)表現(xiàn)為等增強(qiáng)或低增強(qiáng)，造影后腫塊內(nèi)部常見充盈缺損及穿支血管，血管形態(tài)多呈分支型，其次為點狀，少見環(huán)形，未見單支型。出現(xiàn)這種表現(xiàn)的原因可能和腫塊新生血管分布不均有關(guān)：腫塊邊緣區(qū)血管分布密集，中央?yún)^(qū)血管分布稀少，腫塊中心易發(fā)生缺血壞死，形成液化壞死區(qū)，造影后出現(xiàn)充盈缺損。何鑫等［29］通過分析TNBC與非TNBC腫塊的超聲造影表現(xiàn)，也得出相似結(jié)論，并且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與其他分子分型的乳腺癌不同，TNBC造影前后腫塊體積變化不大，造影后腫塊形態(tài)多規(guī)則，邊界多清晰，與非TNBC腫塊在造影時間-強(qiáng)度曲線形態(tài)上沒有顯著差異，均為速升速降型血流灌注。Liang等［30］研究發(fā)現(xiàn)，造影后腫塊邊界清晰對于檢測TNBC亞型的敏感性、特異性和診斷準(zhǔn)確率分別為90.5%、80.0%和91.9%。

4 超聲對TNBC新輔助化療療效的評估

由于缺乏治療靶點，TNBC對內(nèi)分泌治療和靶向治療均不敏感，僅對化療敏感。新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy，NAC）是在手術(shù)前進(jìn)行的化療，目的在于縮小腫瘤以利于手術(shù)、探索藥物敏感性及指導(dǎo)后續(xù)治療。通過超聲監(jiān)測腫瘤和異常腋窩淋巴結(jié)的體積與形態(tài)變化，可以有效評估TNBC對NAC的治療反應(yīng)［31-32］。乳腺原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)標(biāo)本檢查無浸潤性腫瘤細(xì)胞殘余，稱為病理完全緩解（Pathological complete response，pCR），患者經(jīng)NAC后獲得pCR表明藥物對腫瘤有效，預(yù)后較好。在Baumgartner等［33］的研究中，根據(jù)腫塊的超聲表現(xiàn)預(yù)測TNBC患者化療后獲得pCR的陰性預(yù)測值為75.0%，假陰性率為37.5%，準(zhǔn)確性在所有分子亞型中最高，這和Makanjuola等［34］的研究結(jié)果一致。Candelaria等［35］認(rèn)為，在NAC中期，超聲發(fā)現(xiàn)異常腋窩淋巴結(jié)＞4個與化療后淋巴結(jié)殘留有關(guān)（AUC=0.908，P＜0.000 1，PPV=90%），這可作為最佳截斷值來判斷化療后腋窩淋巴結(jié)是否有腫瘤細(xì)胞殘留。因此，對NAC療效的評估不僅要關(guān)注原發(fā)腫瘤，還要重視腋窩淋巴結(jié)的變化。

5 小結(jié)與展望

TNBC具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特點，部分超聲征象表現(xiàn)為良性，易造成誤診。將常規(guī)超聲、彈性成像及超聲造影聯(lián)合應(yīng)用，可更加全面地反映TNBC腫塊特征，進(jìn) 一步提升超聲對TNBC的診斷能力。此外，超聲還可以用于評估TNBC新輔助化療療效。然而，由于無法量化腫瘤異質(zhì)性，且受操作者主觀影響較大，超聲對TNBC的診斷能力是有限的。隨著影像組學(xué)和人工智能的不斷發(fā)展，高通量、多中心獲取TNBC的影像學(xué)數(shù)據(jù)，并通過大數(shù)據(jù)系統(tǒng)提取特征、量化分析，相信未來超聲評估TNBC會更加客觀、精準(zhǔn)。