毛柯力，劉 俐，陳力菲，林小銘

0引言

斜視是一種以眼球運動和雙眼視覺功能障礙為特征的常見眼病[1]，我國兒童斜視發(fā)病率在1.93%～5.65%[2-4]。斜視不僅存在眼位偏斜影響外觀，還會損害雙眼視覺，并對患者心理健康產(chǎn)生不良影響[5]。目前，主要通過眼外肌手術矯正異常眼位，多數(shù)患者術后眼位可得到矯正，但雙眼視覺恢復程度存在差異[6]，而持續(xù)存在的雙眼視功能障礙對患者的生活和工作造成影響。因此研究斜視的發(fā)病機制和對神經(jīng)的損害機制，有利于指導臨床防治，改善患者視功能預后。目前普遍認為，斜視是由外周和/或腦本身的感覺和/或運動系統(tǒng)異常所引起，受到遺傳因素和獲得性因素的影響。近年來，得益于神經(jīng)影像學技術的發(fā)展，斜視患者腦部神經(jīng)損害機制的研究也有了很大的進展。本文從腦結構和功能異常角度對斜視神經(jīng)機制的研究進展進行綜述，以期加深對疾病的認識，從而更好地指導臨床開展斜視防治工作。

1斜視患者腦功能異常

視覺系統(tǒng)包括眼睛和大腦的多個部分。來自眼的視覺信息由視網(wǎng)膜-膝狀體-皮質(zhì)通路到達初級視覺皮層V1區(qū)(紋狀體區(qū)/BA17)。隨后，兩條平行且相互關聯(lián)的視覺信息處理通路起源于V1和V2(紋狀旁區(qū)/BA18)區(qū)。腹側通路負責識別物體/刺激(“what”路徑)，對特定的物體或刺激類別做出反應，如人臉和物體等[7]；背側通路負責定位對象/刺激(“Where”路徑)并參與同對象/刺激的交互作用[8]，視覺系統(tǒng)其中任一結構的異常都會影響視功能[9]。另一方面，協(xié)調(diào)的眼球運動不僅與眼外肌和眼球運動神經(jīng)核團有關，還受到復雜神經(jīng)網(wǎng)絡的支持，其中包含五種特殊的核上控制系統(tǒng)(如掃視系統(tǒng))，涉及視皮層，額葉眼動區(qū)(frontal eye field,FEF)，小腦中后部等多個腦區(qū)[10]。

視覺系統(tǒng)和眼球運動系統(tǒng)之間及系統(tǒng)內(nèi)部各腦區(qū)之間都存在相互作用，只有各腦區(qū)協(xié)調(diào)配合才能確保正常的眼位和視功能[1]。視覺發(fā)育的關鍵期內(nèi)，任何異常視覺體驗和/或眼球運動改變都會導致大腦各結構在解剖學和功能上的異常發(fā)育。

1.1紋狀體區(qū)功能異常紋狀體區(qū)(V1)是雙眼融合的第一站，匯集來自雙眼的視覺信息引起視覺和深度感知。動物實驗顯示斜視貓和斜視猴V1區(qū)雙眼細胞數(shù)目減少[11-12]，且雙眼細胞一旦丟失，即使后期有廣泛的雙眼視覺體驗也不能恢復[12]。對斜視猴大腦進行細胞色素氧化酶染色顯示V1區(qū)明顯的代謝活動異常，即出現(xiàn)代謝活動強弱交替排列的眼優(yōu)勢柱[13]，在雙眼斜視猴中各半球代謝活性降低的眼優(yōu)勢柱由同側眼的顳側視網(wǎng)膜驅動，在單眼斜視猴中由主斜眼驅動[14]，提示斜視引起的雙眼視覺信號對應中斷會造成V1功能異常[1]。眼優(yōu)勢柱間的連接也受到影響，水平連接在正常猴中通過連接雙眼優(yōu)勢柱來介導雙眼融合，在斜視猴中則優(yōu)先連接同一眼優(yōu)勢柱[15]，雙眼間連接的缺乏可能會損害雙眼融合和視差敏感性，有助于解釋眼球運動和知覺缺陷。

近年來，對斜視的腦研究多采用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)和磁腦圖進行腦功能活動區(qū)的定位和量化[16]。Anderson等[17]將這兩種方法聯(lián)合應用于斜視性弱視患者的檢測，結果顯示V1區(qū)活動減少，即使后期排除弱視的影響，這種抑制仍然存在[18]。

1.2紋外皮層功能異常所有視覺相關腦區(qū)在立體視覺中都扮演重要角色[19]，斜視患者易表現(xiàn)立體視覺異常，即使眼位矯正后這種立體視異常仍可持續(xù)，故推測斜視患者紋外皮層功能也存在異常。

研究最早在動物中開展，在斜視貓V2區(qū)發(fā)現(xiàn)了同V1區(qū)相似的表現(xiàn)：雙眼驅動細胞明顯減少[20]，水平連接優(yōu)先連接同一眼優(yōu)勢柱[21]。近年來，fMRI的發(fā)展極大促進了對人腦紋外皮層功能變化的研究，其中任務態(tài)fMRI在刺激狀態(tài)下獲得視覺通路特定部分的信息，靜息態(tài)fMRI則是在靜息狀態(tài)下觀察BOLD信號，獲得皮層區(qū)域和功能連通性的信息[22]。多項研究利用此技術觀察到共同性斜視患者腦區(qū)功能及連接發(fā)生改變，以枕葉、頂葉、額葉的改變更常見。

枕葉包括多個視覺相關腦區(qū)：腹側通路的舌回和梭形回，背側通路的枕中回，及同時參與兩條通路、負責視覺運動協(xié)調(diào)的楔前葉[23]。多項靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)斜視患者舌回[24-26]和右楔前葉[23,27]自發(fā)活動增強，推測此代償機制幫助視覺缺陷個體進行感覺引導的運動。對于伴有融合功能障礙的嬰兒型內(nèi)斜視患者，功能態(tài)fMRI研究顯示楔前葉等腦區(qū)出現(xiàn)代償[28]。

位于頂葉的初級軀體感覺皮層(S1)含有傳遞眼位信號的神經(jīng)元，而后頂葉皮質(zhì)與角回一起將視覺信息傳輸?shù)筋~葉控制視覺-運動整合[29]。靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)共同性外斜視患者S1[25]和后頂葉皮質(zhì)功能受損，推測是患者眼位感覺系統(tǒng)損害和眼球運動障礙的原因[30]。而融合刺激下，不同類型斜視患者后頂葉皮質(zhì)[31]和角回[28]激活強度增高，推測這兩個腦區(qū)與融合功能障礙時的腦部代償有關。

FEF位于額中回后部和額上回構成的前運動皮層，參與眼球運動執(zhí)行[9]，在斜視患者[23,26,30,32]中表現(xiàn)為功能損傷。而另外兩個與眼球運動有關的區(qū)域：中央前回及補充眼區(qū)，在斜視弱視患者中均表現(xiàn)為自發(fā)活動增強，反映了出現(xiàn)斜視弱視相關缺陷時大腦代償?shù)目伤苄訹23,27]。

其他腦區(qū)也受到影響。研究發(fā)現(xiàn)參與視覺注意及眼球運動控制的顳上回，扣帶回[33]在多種類型斜視患者中均表現(xiàn)為自發(fā)活動增加[26,30]，可能參與代償融合障礙[28]。而與運動協(xié)調(diào)相關的小腦后葉表現(xiàn)為功能障礙[30]或自發(fā)活動增強[32]，研究結果差異可能和各研究納入的斜視類型不同或代償機制有關。

1.3功能連接異常視覺系統(tǒng)和眼球運動系統(tǒng)都包含連接了多個腦區(qū)的復雜神經(jīng)網(wǎng)絡，研究發(fā)現(xiàn)斜視不僅影響多個腦區(qū)功能，還影響它們之間的聯(lián)系。Schmidt等[21]對斜視貓的研究發(fā)現(xiàn)，斜視引起的異常視覺體驗不僅改變了BA18區(qū)內(nèi)部固有聯(lián)系，也影響了BA17區(qū)到BA18區(qū)的投射，表現(xiàn)為纖維連接優(yōu)先投射到同一眼優(yōu)勢柱。在斜視患者的研究中，V1與其他腦區(qū)之間的功能連接性存在爭議。Zhu等[34]利用靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)共同性內(nèi)斜視患者V1和舌回、右頂下小葉、枕中回功能連接降低，由于這三個腦區(qū)在立體視中扮演重要的角色[35]，它們與V1功能連接的降低可能是患者的立體視覺缺陷的原因；V1與中央前回的功能連接同樣降低，提示存在眼球運動功能障礙。Yan等[36]報道了相反的結果：V1與其他腦區(qū)之間的功能連接性增加，尤其是紋外視覺皮層和其他眼球運動相關腦區(qū)如FEF。他們認為V1與FEF的功能連通性增強可能反映眼球運動區(qū)的異?；顒邮怯纱鷥敊C制產(chǎn)生，是斜視的結果而非原因。上述研究表明，斜視患者大腦功能的改變涉及多部位大腦皮層及它們之間的連接性，這些改變包括損傷性的功能障礙及可能與代償相關的異?；顒?，而功能的異常是否伴隨結構異常成為了另外一些研究的主題。

2斜視患者腦結構異常

2.1大腦皮層形態(tài)學異常Chan等[37]將基于體素的形態(tài)計量學(voxel-based morphometry，VBM)應用于外斜視患者MRI圖像以檢測人腦解剖結構的異常。他們發(fā)現(xiàn)斜視成人視皮層包括V1區(qū)和V2區(qū)灰質(zhì)體積小于正常人，與斜視患者視覺缺陷從V1延伸到紋外區(qū)的功能學研究結果相符[20,31]；在右頂下小葉也觀察到灰質(zhì)體積減少，與右半球在由運動線索提取深度信息中占優(yōu)勢的功能學研究結果相符[38]。與此相反，眼球運動相關腦區(qū)灰質(zhì)體積增大，包括FEF、補充眼區(qū)、前額葉皮質(zhì)、扣帶回和皮質(zhì)下區(qū)域(如左側丘腦和基底神經(jīng)節(jié))，這些形態(tài)學改變支持腦功能研究結果[26,28]。最近，更大樣本量研究同樣發(fā)現(xiàn)共同性外斜視患者中央前回灰質(zhì)體積增大[39]，以上兩項研究均認為斜視患者通過增加眼球運動相關腦區(qū)灰質(zhì)體積以代償視覺系統(tǒng)的萎縮。Ouyang等[40]的研究得到不同結果：與眼球運動有關的右前運動皮層、小腦后葉和右后扣帶回皮層灰質(zhì)體積縮小。該團隊在納入研究對象時排除了弱視的影響，這可能是造成與其他研究結果差異的原因。

2.2腦白質(zhì)形態(tài)學異常Ouyang等[40]利用VBM方法發(fā)現(xiàn)共同性斜視患者左顳中回，右顳中回，右楔前葉和右運動前區(qū)的白質(zhì)體積顯著降低，結合對灰質(zhì)結構的研究，他們認為顳中葉和運動前區(qū)的整體萎縮是由斜視導致，分別反映了患者視覺融合功能和動眼功能受損。

彌散張量成像(DTI)是一種研究腦白質(zhì)纖維結構的方法，其評價參數(shù)平均擴散系數(shù)(MD)和分數(shù)各向異性(FA)分別反映細胞膜和白質(zhì)纖維連通的完整性[41]。Huang等[42]基于DTI分析了斜視患者全腦顯微結構的變化。雙眼視覺方面，控制三維結構表征的顳上回FA值降低，反映了白質(zhì)纖維異常，與患者融合和立體視功能障礙有關；眼球運動方面，他們發(fā)現(xiàn)右額中回MD值明顯升高，雙側小腦后葉腦區(qū)的MD值明顯降低，推測共同性斜視損害腦白質(zhì)結構，從而引起患者眼球運動障礙。而雙側額中回FA值明顯增高，可能提示FEF功能重組。最近幾項基于DTI的研究同樣發(fā)現(xiàn)了共同性外斜視患者腦白質(zhì)結構網(wǎng)絡連接的破壞。與既往研究相比，他們報道了更多的異常連接的節(jié)點：除舌回、楔前葉等視覺相關腦區(qū)，還包括海馬、后扣帶回等涉及情感、認知的相關責任腦區(qū)。提示斜視不僅是一種眼科疾病，更能對全腦的結構造成影響[39,43]。

Yan等[44]將VBM和DTI方法聯(lián)合應用于共同性外斜視患者的腦白質(zhì)結構研究，與Ouyang等[40]的研究相似，他們也發(fā)現(xiàn)腦損傷主要位于右半球，尤其是背側通路。其中DTI結果顯示右側大腦半球FA值均降低，VBM結果顯示包括右枕中回在內(nèi)的多個右側大腦半球區(qū)域白質(zhì)萎縮。

3總結與展望

綜上所述，斜視患者大腦結構和功能的改變涉及視覺系統(tǒng)和眼球運動系統(tǒng)的多個腦區(qū)，同時這些結構之間的聯(lián)系也發(fā)生改變。一方面，腦區(qū)結構和功能的損害可能反映了斜視患者眼球運動和雙眼視覺功能的障礙，另一方面，部分腦區(qū)活動及腦區(qū)之間正向聯(lián)系的增強可能是對斜視造成的功能缺陷產(chǎn)生的代償改變。

斜視患者容易受到雙眼視功能障礙的影響，而斜視術后立體視的恢復與發(fā)病年齡[45]、斜視病程[46]及斜視類別[47]等有關。因此，研究哪些區(qū)域更容易受到斜視的影響、腦區(qū)代償改變是何時發(fā)生和如何發(fā)生、不同種類斜視的腦區(qū)改變的差異及潛在原因將加深我們對斜視發(fā)病機制及視功能障礙機制的認識，從而指導臨床工作。已有fMRI研究發(fā)現(xiàn)弱視患者遮蓋治療后視力改善與血流動力學活動改變有關[48]，而患者臨床癥狀改善與大腦改變的相關性是否同樣出現(xiàn)在眼位矯正的斜視患者中尚未得到研究。另一方面在實驗誘導的斜視動物模型中，我們發(fā)現(xiàn)斜視導致了腦區(qū)的改變，那在自然發(fā)生的斜視患者中，腦區(qū)的改變是斜視發(fā)生的原因還是產(chǎn)生的結果，抑或兩者互為因果仍需要更深入的探討。

綜合應用多種研究方法，將自然發(fā)生和實驗誘導斜視的研究相結合、斜視眼位矯正前后大腦改變的研究相結合，同時排除弱視等其他眼病的影響將有助于更深入地理解斜視的發(fā)病機制和代償機制，為更好地指導斜視的臨床防治，尋找更有效改善雙眼視功能進而恢復立體視的治療方法提供可靠的依據(jù)。