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      艾地苯醌治療血管性認(rèn)知障礙的薈萃分析

      2021-12-10 00:43:10黎倩宜笱玉蘭
      中國醫(yī)藥科學(xué) 2021年21期
      關(guān)鍵詞:艾地苯醌尼莫地平

      黎倩宜 笱玉蘭

      1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院,湖北武漢 430060;2.武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖北武漢 430022

      血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)是一種血管性腦損傷,由腦血管病變及其危險(xiǎn)因素所致,其所致認(rèn)知障礙涉及至少一個(gè)認(rèn)知域受損,涵蓋范圍較廣泛,包括了不同程度的認(rèn)知障礙,從輕度認(rèn)知障礙到癡呆及阿爾茨海默?。╝lzheimer's disease,AD)等混合性病理所致的認(rèn)知障礙[1-3]。在中國,65歲以上老年人患輕度認(rèn)知障礙占總體20.8%,在這些患病人群中,由腦血管病和血管危險(xiǎn)因素所致占比42.0%;血管性癡呆(vascular dementia,VaD)是僅次于AD的常見癡呆類型,65歲以上老年人VaD患病率為1.5%[4]。高齡是引發(fā)癡呆及認(rèn)知障礙的共同危險(xiǎn)因素[5],隨著我國老齡化程度加劇,腦血管病及癡呆患病率皆呈上升趨勢,而腦血管病變及其危險(xiǎn)因素均會在此基礎(chǔ)上對認(rèn)知損害有累加效應(yīng)。所以對VCI的干預(yù),改善認(rèn)知障礙及防止其向癡呆進(jìn)展顯得尤為重要。艾地苯醌是一種以線粒體為靶點(diǎn)的治療藥物,屬于內(nèi)源性脂溶性抗氧化劑,能通過血-腦脊液屏障,因此能提高線粒體的呼吸活性和葡萄糖使用率,同時(shí)具有強(qiáng)抗氧化作用,能改善腦功能代謝和腦功能障礙[6]。本研究以Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法為參考,選取艾地苯醌對照常規(guī)治療血管性認(rèn)知障礙的隨機(jī)對照試驗(yàn),評價(jià)其對血管性認(rèn)知障礙的療效及安全性,為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

      1 資料與方法

      1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

      ①研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT),中文或英文文獻(xiàn),無論是否采用盲法。②研究對象符合《2019中國血管性認(rèn)知障礙診治指南》[4]、NINDS-AIREN 血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。簡易精神智力狀態(tài)檢查評分(mini-mental state examination,MMSE)或蒙特利爾認(rèn)知評估評分(montreal cognitive assess-ment,MoCA)評分≤26分。③對照組干預(yù)措施為常規(guī)治療或益智藥治療,治療組干預(yù)措施為在對照組基礎(chǔ)上加用艾地苯醌治療或單用艾地苯醌治療。④主要結(jié)局指標(biāo)為MMSE評分、MoCA評分、總有效率(以MMSE評分系統(tǒng)評估療效,MMSE評分評估改善率)。顯效:癥狀、體征顯著改善,MMSE評分改善率≥20%;有效:癥狀、體征有改善,MMSE評分改善率12%~19%;無效:癥狀、體征無顯著改善,MMSE評分改善率<12%。總有效率= (有效+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%,改善率= (治療3個(gè)月后評分-治療前評分)/治療前評分×100%。

      1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

      ①綜述、會議論文、meta分析等。②無法獲得原始數(shù)據(jù)及全文的文獻(xiàn)。③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。④非中文及英文文獻(xiàn)。⑤證據(jù)不滿足血管性認(rèn)知障礙診斷的文獻(xiàn)。

      1.3 檢索策略

      采用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方式,中文檢索詞包括:血管性癡呆、血管性認(rèn)知障礙、腔隙性腦梗死認(rèn)知功能障礙、卒中后認(rèn)知障礙、腦小血管病認(rèn)知障礙、艾地苯醌;中文檢索數(shù)據(jù)庫包括萬方、VIP、CNKI和CBM在線數(shù)據(jù)庫;英文檢索詞選?。篸ementia vascular、Vascular Cognitive Impairment、vascular cognitive dysfunction、idebenone;將文獻(xiàn)類型限定為“clinical trail”。以PubMed為主進(jìn)行檢索。檢索文獻(xiàn)年份設(shè)定為建庫至2021年4月1日。

      1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

      按上述檢索策略進(jìn)行檢索,導(dǎo)入至NoteExpress軟件刪除重復(fù)的文獻(xiàn),閱讀摘要后剔除明顯不符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),最后逐一閱讀余下文獻(xiàn)原文,確認(rèn)納入文獻(xiàn)。提取納入文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù):第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、年齡、診斷、平均病程、艾地苯醌和對照組使用的藥物劑量、頻率及療程、研究指標(biāo)、結(jié)果及不良事件。

      1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)及偏倚評估

      文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)由2位研究人員獨(dú)立完成,以Cochrane協(xié)作系統(tǒng)評估員手冊為標(biāo)準(zhǔn),評估內(nèi)容包括:隨機(jī)序列生成、分配隱藏、受試者和研究者盲法、結(jié)果評估員盲法、不完全結(jié)果報(bào)告、選擇性結(jié)果報(bào)告和其他偏倚。評價(jià)結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚、高風(fēng)險(xiǎn)偏倚、不明確(偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知)。交叉核對結(jié)果,若出現(xiàn)意見不統(tǒng)一,由第三方討論解決。當(dāng)同一比較類型下相同結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)納入≥10篇時(shí),采用漏斗圖檢測發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

      1.6 研究指標(biāo)

      根據(jù)納入研究的藥物不同,分組分析有效率、MMSE評分和MoCA評分,對照組根據(jù)作用機(jī)制分為空白組(常規(guī)治療)、多奈哌齊組、奧拉西坦組和尼莫地平組。

      1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

      采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.3軟件分析結(jié)局指標(biāo)。首先計(jì)算合并效應(yīng)量,二分類變量選用相對危險(xiǎn)度(RR)、連續(xù)型變量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及95%可信區(qū)間(95%CI)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。然后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若P≥0.01且I2≤50%采用固定效應(yīng)模型,若P<0.01且I2>50%采用隨機(jī)效應(yīng)模型,并分析異質(zhì)性來源。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

      初檢文獻(xiàn)197篇,根據(jù)前述文獻(xiàn)篩選流程剔除文獻(xiàn)183篇,最終納入14個(gè)RCT[8-21],共998例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

      圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

      2.2 納入研究的基本特征

      最終共納入14項(xiàng)RCT,5項(xiàng)RCT報(bào)告了臨床總有效率,12項(xiàng)RCT報(bào)告了MMSE評分,4項(xiàng)RCT報(bào)告了MoCA評分,治療組樣本量為507,對照組樣本量為491。見表1。

      表1 納入研究的基本特征

      2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)及偏倚評估

      14篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組,其中9項(xiàng)研究使用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分組[8-11,15-19],4項(xiàng)研究未說明隨機(jī)產(chǎn)生方法[11,14,20,21],1項(xiàng)研究按入院順序隨機(jī)分組[12]。14項(xiàng)研究均未說明分配隱藏方法[8-21]。2項(xiàng)研究因劑型差異無法滿足盲法實(shí)施條件,評價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)[10,11]。余12項(xiàng)研究未說明對受試者及研究人員盲法[8,9,12-21]。14項(xiàng)研究均未說明對評價(jià)人員盲法[8-21]。本文就納入研究中對照組作用機(jī)制及評估指標(biāo)的不同進(jìn)行了亞組分析,每個(gè)亞組分析中納入文獻(xiàn)均≤10篇,故未進(jìn)行偏倚評估。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見圖2。

      圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)圖

      2.4 meta分析結(jié)果

      2.4.1 臨床總有效率比較 5項(xiàng)研究[8,11,15,19,21]報(bào)告了臨床有效率(根據(jù)MMSE評分),5個(gè)研究不存在異質(zhì)性(P=0.60,I2=0%),釆用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。①3項(xiàng)[8,15,19]研究對照組干預(yù)措施為尼莫地平,I2=6%,有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003),提示艾地苯醌治療后總有效率高于尼莫地平組。②2項(xiàng)[11,21]研究對照組干預(yù)措施為常規(guī)治療,I2=0%,總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004),提示艾地苯醌治療后總有效率高于空白組。見圖3。

      圖3 臨床總有效率森林圖

      2.4.2 MMSE評分比較 12項(xiàng)研究[8-13,15-18,20,21]報(bào)告了MMSE評分,I2=93%,使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。①6項(xiàng)[8,12,13,16,18,20]研 究 對 照 組 干 預(yù) 措施為尼莫地平,MMSE評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001),提示艾地苯醌改善MMSE評分效果優(yōu)于尼莫地平;I2=69%,6項(xiàng)研究仍存在異質(zhì)性,可能與每項(xiàng)研究間患者年齡差異、對照尼莫地平劑量及是否聯(lián)用艾地苯醌和尼莫地平有關(guān)。②2項(xiàng)[9,17]研究對照組干預(yù)措施為多奈哌齊,MMSE評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.76),說明艾地苯醌改善MMSE評分效果與多奈哌齊相當(dāng);I2=79%,兩組間仍存在異質(zhì)性,與1項(xiàng)研究試驗(yàn)組為艾地苯醌聯(lián)用多奈哌齊、1項(xiàng)為單用艾地苯醌有關(guān)。③2項(xiàng)[10,15]研究對照組干預(yù)措施為奧拉西坦組,MMSE評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.21),提示艾地苯醌改善MMSE評分效果與奧拉西坦相當(dāng);I2=97%,存在異質(zhì)性,可能來源于對照組奧拉西坦劑型不同。④2項(xiàng)[11,21]研究對照組干預(yù)措施為常規(guī)治療,MMSE評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12),提示艾地苯醌改善MMSE評分功能與空白組相當(dāng)。I2=97%,可能由于兩項(xiàng)研究入組患者血管性認(rèn)知障礙類型及程度不同導(dǎo)致。見圖4。

      圖4 MMSE評分森林圖

      2.4.3 MoCA評 分 比 較 4項(xiàng) 研 究[12,13,16,18]報(bào) 告了MoCA評分,異質(zhì)性較高,使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。4項(xiàng)研究對照組干預(yù)措施均為尼莫地平,MoCA評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.24),提示艾地苯醌改善MMSE評分效果與尼莫地平相當(dāng);I2=93%,異質(zhì)性來源于1項(xiàng)[12]試驗(yàn)組單用艾地苯醌,另3項(xiàng)[13,16,18]為艾地苯醌聯(lián)合尼莫地平治療,且蔡鳴凡等[13]的研究中年齡跨度較大,與其他幾項(xiàng)研究存在差異。見圖5。

      圖5 MoCA評分森林圖

      2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 納入的14個(gè)研究中,9個(gè)研究[8-12,14-16,21]治療組為單用艾地苯醌治療,有1例低血壓,4例頭暈,2例皮疹,4例心動過速,5例胃痛,不良反應(yīng)較輕微,患者能耐受。

      3 討論

      VCI發(fā)生的關(guān)鍵是腦組織缺血、缺氧后神經(jīng)細(xì)胞線粒體功能出現(xiàn)障礙,導(dǎo)致一系列瀑布式的反應(yīng),如細(xì)胞能量缺失、氧化應(yīng)激反應(yīng)、自由基增多、細(xì)胞內(nèi)大量的鈣離子內(nèi)流等,最終出現(xiàn)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)細(xì)胞功能受損[22-24]。所以改善腦部供血、供氧是治療VCI的關(guān)鍵。

      艾地苯醌作用于線粒體,能通過血腦屏障,提高線粒體功能,改善腦內(nèi)缺血、缺氧;艾地苯醌能緩解自由基增多對神經(jīng)細(xì)胞的損傷,減輕氧化應(yīng)激反應(yīng);同時(shí)還能調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。有研究顯示艾地苯醌在缺血性腦血管病中能發(fā)揮一定療效,改善其認(rèn)知功能及不良情緒[6,25]。

      本研究結(jié)果顯示,在總有效率方面,艾地苯醌治療后總有效率均高于尼莫地平及常規(guī)處理;在MMSE評分方面,艾地苯醌改善MMSE評分優(yōu)于尼莫地平,而相較于多奈哌齊、奧拉西坦、常規(guī)處理,改善MMSE評分方面無明顯差異;在MoCA評分方面,改善MoCA評分相較于尼莫地平無明顯差異。除總有效率外,其他結(jié)局指標(biāo)meta分析中,各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大,這與患者年齡、血管性認(rèn)知障礙類型、認(rèn)知障礙程度及對照處理的劑型劑量差異都有一定關(guān)系。14項(xiàng)研究中試驗(yàn)組不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、心悸、皮疹等輕微尚可耐受癥狀,表明艾地苯醌口服安全性良好,可推廣使用。

      綜上所述,艾地苯醌能提高血管性認(rèn)知障礙患者M(jìn)MSE評分及治療總有效率,無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng),患者耐受度較好。但本研究納入的14項(xiàng)研究質(zhì)量均不算高,在今后的相關(guān)臨床試驗(yàn)中,應(yīng)注重采用真正充分隨機(jī)方法、分配隱藏、雙盲或三盲以減少偏倚的產(chǎn)生,且血管性認(rèn)知障礙覆蓋類型較廣泛,在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí),應(yīng)注意其分類、認(rèn)知障礙程度及其所適用量表,縮窄納入標(biāo)準(zhǔn),精確艾地苯醌適用人群。

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