吉非替尼靶向治療表皮生長因子受體基因突變陽性非小細胞肺癌療效觀察

吉華琰， 劉地發(fā)

海安市人民醫(yī)院 血液腫瘤科，江蘇 海安 226600

肺癌是較常見的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌發(fā)生率的80%～85%[1]。在NSCLC患者中，約25%患者存在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變，包括染色體上外顯子突變[2]。對于EGFR基因陽性突變的NSCLC患者，采用化療方案治療效果不佳；而表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)在NSCLC治療中應(yīng)用廣泛，其療效優(yōu)于鉑類化療藥物，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，有望成為EGFR基因突變陽性NSCLC化療的首選藥物[3-4]。吉非替尼為EGFR-TK之一[5]。有研究表明，EGFR-TKI為主的吉非替尼等靶向藥物能夠明顯延長EGFR基因陽性突變NSCLC患者的生存時間；其可能的機制為此類靶向藥物可抑制患者術(shù)中殘存病灶、外周血循環(huán)腫瘤細胞以及圍術(shù)期微病灶的轉(zhuǎn)移[6]。本研究旨在探討吉非替尼靶向治療EGFR基因陽性突變NSCLC患者的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2015年1月至2017年1月海安市人民醫(yī)院腫瘤科收治的70例EGFR基因突變陽性NSCLC患者為研究對象，所有患者均符合2015年NSCLC血液EGFR基因突變檢測中國專家共識[7]中關(guān)于EGFR基因突變陽性診斷標準。按照隨機數(shù)字表法將患者隨機分為單純治療組與靶向治療組，每組各35例。單純治療組：男性20例，女性15例；年齡(58.3±2.9)歲，年齡范圍40～86歲；腫瘤直徑(6.65±1.91)cm，腫瘤直徑范圍1.8～16.0 cm；腫瘤分級[7]，Ⅲ級21例，Ⅳ級14例。靶向治療組：男性19例，女性16例；年齡(58.3±2.9)歲，年齡范圍40～87歲；腫瘤直徑(6.65±1.91)cm，腫瘤直徑范圍1.8～16.0 cm；腫瘤分級，Ⅲ級23例，Ⅳ級12例。納入標準：(1)肺部病理診斷證實無法手術(shù)Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者；(2)EGFR突變陽性；(3)確診前4個月體質(zhì)量減輕，且低于原體質(zhì)量的10%；(4)具有較好的依從性，能定期隨訪；(5)預(yù)計生存期至少3個月。排除標準：(1)入院前已使用過EGFR-TKI等靶向藥物者；(2)合并精神障礙無法配合治療者；(3)出現(xiàn)嚴重不良事件需要進行其他治療方案；(4)因病情不同需要進行其他治療方案；(5)治療過程中因意外原因無法按照本研究方案治療者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 單純治療組患者給予紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療方案進行治療，其中，紫杉醇注射液(國藥準字：H20110470，生產(chǎn)廠家：百時美施貴寶)30 mg/m2(第1天)，卡鉑注射液(國藥準字：H20020180，生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司)300 mg/m2(第1天)，靜脈滴注，21 d為1個化療周期，均不少于2個周期治療。靶向治療組患者在單純治療組治療方法基礎(chǔ)上加用吉非替尼(250 mg/d，口服，每日1次，國藥準字：J20140142，生產(chǎn)廠家：阿斯利康公司)治療，服藥至患者病情進展、發(fā)生不可耐受的反應(yīng)終止治療或死亡。

1.3 觀察指標 (1)觀察患者的療效[10]。進展(progressive disease，PD)：病灶的體積增加超過了1/4，有新的病灶改變出現(xiàn)或持續(xù)惡化。穩(wěn)定(stable disease，SD)：病灶的體積減小低于1/2，或病灶的體積增加不超過1/4，無新的病灶改變，且持續(xù)時間至少4周。部分緩解(partial response，PR)：病灶的體積減少1/2，且持續(xù)時間至少4周。完全緩解(complete response，CR)：病灶的體積減小至無法觀察到，無繼發(fā)癥出現(xiàn)，且連續(xù)時間至少4周。 (2)記錄患者的總生存期(overall survival，OS)、腫瘤無進展生存期(progression-free survival，PFS)。(3)采用卡氏生存質(zhì)量評分(Karnofsky performance status，KPS)[9]評估患者治療前、后的生活質(zhì)量，其中，健康狀況視為總分100分，10分為1個等級，0分表示死亡；100分表示正常(患者無癥狀與體征)，評分越高表示患者生存質(zhì)量越佳[11]。(4)比較患者腹瀉、皮疹、食欲減退、白細胞減少、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況[12]。

總有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%

疾病控制率=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 靶向治療組患者的總有效率、疾病控制率分別為68.6%(24/35)、88.6%(31/35)，明顯高于單純治療組的40.0%(14/35)、54.3%(19/35)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者的PFS、OS比較 靶向治療組患者的PFS、OS均長于單純治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的PFS、OS比較時間/個月)

2.3 兩組患者干預(yù)前、后KPS評分比較 干預(yù)前，單純治療組和靶向治療組患者的KPS評分分別為(47.81±6.33)分、(47.31±6.55)分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后，單純治療組和靶向治療組患者的KPS評分分別為(59.03±6.65)分、(66.81±6.54)分，均較干預(yù)前提高，且靶向治療組高于單純治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者干預(yù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 靶向治療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.8%(2/35)，明顯低于單純治療組的25.7%(9/35)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者干預(yù)后的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

3 討論

肺癌依據(jù)細胞的形態(tài)特點及分化程度分為NSCLC和小細胞肺癌兩種，其中，NSCLC所占比例約80%，早期能迅速轉(zhuǎn)移、侵襲，患者治療預(yù)后不佳，病死率較高[8-10]。大多數(shù)NSCLC患者確診后已經(jīng)處于晚期，很難實施手術(shù)治療，只能采用傳統(tǒng)的放、化療，暫時緩解患者的臨床癥狀，一定程度上延長患者的生存期[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC患者群體中超過一半為EGFR陽性；而EGFR-TKI能夠?qū)GFR的信號通路截斷，從而將腫瘤細胞殺死，為治療NSCLC晚期患者提供新選擇[12]。吉非替尼是臨床上較常用的晚期NSCLC一線治療藥物，其能夠較好地控制NSCLC患者EGFR陽性突變的進展，使腫瘤細胞對藥物的敏感性增加，延長患者生存期，改善患者的生活質(zhì)量，緩解相關(guān)癥狀[13]。

本研究結(jié)果顯示，靶向治療組患者治療后的疾病控制率、總有效率均較高于單純治療組，且PFS、OS均高于單純治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這說明，吉非替尼治療的療效明顯優(yōu)于常規(guī)化療法，可以延長患者的生存期；這可能是由于吉非替尼為EGFR抑制劑，通過抑制EGFR活性，從而減慢腫瘤細胞的增值、遷移，療效與EGFR基因突變密切相關(guān)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR陽性突變NSCLC對EGFR靶向藥物異常敏感，尤其是外顯子19、21，在亞洲人群中突變率高達30%～40%[15]。其中，外顯子19的基因缺失為主要突變位置，是EGFR-TKI的作用位點；外顯子21的主要突變位點在L858R，該突變提高了A-Loop區(qū)域穩(wěn)定性和藥物治療效果[16]。吉非替尼作為EGFR-TKI藥物，可作用于突變靶點，抑制腫瘤生長，增加腫瘤細胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，在普通人群中，吉非替尼的治療有效率僅為10%～30%，但在EGFR陽性突變患者中，其治療有效率明顯升高至75%～95%[17]。一項吉非替尼臨床研究中發(fā)現(xiàn)，吉非替尼的PFS明顯優(yōu)于鉑類藥物，吉非替尼治療患者的OS時間明顯優(yōu)于鉑類化療[18]。此外，本研究結(jié)果顯示，干預(yù)后，兩組患者的KPS評分均上升，且靶向治療組患者的KPS評分高于對單純治療組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于單純治療組。這說明，吉非替尼治療的患者生存質(zhì)量在一定程度上高于常規(guī)化療，且其不良反應(yīng)較常規(guī)化療下降，其治療NSCLC的安全性較高。這可能是由于吉非替尼作為典型的EGFR受體靶向治療藥物，其主要作用機制是競爭性與細胞表面的EGFR-TKI結(jié)合，阻止下游酪氨酸激酶信號通路傳導(dǎo)作用，促進癌細胞凋亡，并對癌細胞的擴散與增生起到明顯抑制作用，但對于機體正常細胞的傷害較小，因此安全性更高[19-20]。

綜上所述，吉非替尼靶向治療EGFR基因陽性突變的NSCLC療效較佳，其可延長患者的生存時間，降低患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高。