吳 龍，馮昌銀，黃建平，楊映紅

胸腺上皮性腫瘤是胸腺最常見的腫瘤，包括胸腺瘤和胸腺癌。WHO(2015)胸腺腫瘤分類包括：鱗狀細(xì)胞癌、基底樣癌、黏液表皮樣癌、淋巴上皮瘤樣癌、透明細(xì)胞癌、肉瘤樣癌、腺癌和未分化癌等，其中鱗狀細(xì)胞癌最常見[1]。原發(fā)性胸腺鱗狀細(xì)胞癌的診斷需結(jié)合臨床特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)、組織學(xué)及免疫組化檢查。由于該腫瘤少見，有關(guān)胸腺鱗狀細(xì)胞癌的臨床病理特征分析及其PD-L1表達(dá)的報(bào)道較少。本文著重探討原發(fā)性胸腺鱗狀細(xì)胞癌的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后因素，旨在為臨床與病理醫(yī)師提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2012年1月～2017年12月福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院病理科存檔的胸腺瘤及胸腺癌492例，其中胸腺瘤438例，胸腺癌54例。胸腺鱗狀細(xì)胞癌41例，占胸腺上皮性腫瘤的8.3%，占胸腺癌的75.9%。男性28例，女性13例，男女比為2.15 ∶1，年齡9～74歲，中位年齡58歲，發(fā)病高峰年齡為50～59歲。另對2019年1月～2021年1月存檔的253例肺鱗狀細(xì)胞癌中PD-L1的表達(dá)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 方法復(fù)習(xí)所有病例的HE切片并統(tǒng)計(jì)組織學(xué)特征。選取典型切片對應(yīng)的蠟塊，4 μm厚制片，行PD-L1(兔單抗，克隆號SP263，即用型)、CD5、CD117、Ki-67等免疫組化染色，以上抗體均購自瑞士羅氏公司，采用OptiView法，每次試驗(yàn)均設(shè)陽性和陰性對照，由羅氏Ventana BenchMark ULTRA免疫組化儀完成。收集所有病例的病理切片及蠟塊，經(jīng)兩位資深病理專業(yè)醫(yī)師參照WHO(2015)胸腺腫瘤分類[1]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組織學(xué)分類。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)CD5、CD117陽性定位于細(xì)胞膜，Ki-67陽性定位于細(xì)胞核。由經(jīng)過PD-L1閱片培訓(xùn)的病理醫(yī)師進(jìn)行PD-L1判讀，判讀標(biāo)準(zhǔn)按有任何強(qiáng)度細(xì)胞膜和(或)細(xì)胞質(zhì)染色的腫瘤細(xì)胞占所有腫瘤細(xì)胞的百分比≥1%為PD-L1陽性，<1%為陰性，≥50%為高表達(dá)，<50%為低表達(dá)[2]。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征患者臨床表現(xiàn)以胸悶、胸痛、咳嗽為主，其他癥狀還有肩背疼痛、氣促、聲嘶、上腔靜脈綜合征、重癥肌無力等，部分患者無癥狀，為體檢發(fā)現(xiàn)。對有完整資料的37例胸腺鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行Masaoka分期，其中Ⅲ期22例，Ⅳ期15例。手術(shù)切除標(biāo)本30例，其中28例為完整切除，2例為部分切除；21例患者術(shù)后輔助放療和(或)化療，5例僅行化療和(或)放療，6例未治療。確診時15例(15/41，36.6%)已發(fā)現(xiàn)1處或多處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位包括肺(11/15，73.3%)、骨(4/15，26.7%)、胸膜(3/15，20%)、肝臟(3/15，20%)、淋巴結(jié)(3/15，20%)、心包(3/15，20%)、膈神經(jīng)(1/15，6.7%)、肺動脈(1/15，6.7%)。本組41例隨訪6～97個月，其中26例無進(jìn)展生存(63.4%)，15例(36.6%)死亡，中位生存時間為54個月，平均生存時間為57.7個月，5年生存率為21.4%。

2.2 影像學(xué)特征CT示腫瘤位于前縱隔或前上縱隔，界限大多不清(22/37，59.5%)，部分界清(15/37，40.5%)。大部分密度不均勻(31/41，75.6%)，輕度至顯著強(qiáng)化均可出現(xiàn)。部分伴囊性變(8/41，19.5%)，本組中伴囊性變者均為低分化鱗狀細(xì)胞癌。

2.3 病理檢查

2.3.1眼觀 本組10例為穿刺活檢組織，31例為手術(shù)切除標(biāo)本。腫瘤最大徑1.0～12.0 cm。切面常為灰白色，質(zhì)韌，無包膜，界欠清；小部分有包膜、界清。8例存在囊性變。

2.3.2鏡檢 胸腺鱗狀細(xì)胞癌與其他部位鱗狀細(xì)胞癌形態(tài)相似，可分為高、中、低分化，以非角化型較多見，常為低分化。本組低分化39例，中分化2例，高分化0例，部分病例背景中有豐富的淋巴細(xì)胞(圖1A、B)。

2.3.3免疫表型 CD5陽性率為95.1%(39/41)(圖1C)。41例CD117均陽性(圖1D)。Ki-67增殖指數(shù)為8%～95%。PD-L1陽性率為82.9%(34/41)，高表達(dá)率為26.8%(11/41)(圖1E、F)。PD-L1表達(dá)與腫瘤大小及背景中淋巴細(xì)胞相關(guān)，腫瘤最大徑≥6.0 cm以及背景富于淋巴細(xì)胞浸潤者PD-L1陽性率更高(P<0.05，表1)。胸腺鱗狀細(xì)胞癌中PD-L1陽性率明顯高于肺鱗狀細(xì)胞癌(82.9%vs60.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表1 胸腺癌中PD-L1表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

圖1 A.富于淋巴細(xì)胞的低分化鱗狀細(xì)胞癌；B.胸腺鱗狀細(xì)胞癌示背景缺乏明顯的淋巴細(xì)胞浸潤；C.低分化胸腺鱗狀細(xì)胞癌CD5陽性，OptiView法；D.低分化胸腺鱗狀細(xì)胞癌CD117陽性，OptiView法；E.低分化胸腺鱗狀細(xì)胞癌PD-L1高表達(dá)，OptiView法；F.低分化胸腺鱗狀細(xì)胞癌PD-L1陰性，OptiView法

表2 肺鱗狀細(xì)胞癌和胸腺鱗狀細(xì)胞癌中PD-L1的表達(dá)[n(%)]

3 討論

胸腺癌是一類原發(fā)于胸腺的惡性上皮性腫瘤，缺乏胸腺分化，無特殊的組織病理學(xué)特征可以區(qū)分原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤[3]。最常見的類型為鱗狀細(xì)胞癌[4]，占胸腺上皮性腫瘤的7.2%，占胸腺癌的72.4%。男性多發(fā)，中位年齡65歲(24～85歲)。常見的臨床表現(xiàn)為縱隔占位壓迫引起的胸痛、氣短、呼吸困難、咳嗽、聲嘶、吞咽困難、上腔靜脈綜合癥、膈神經(jīng)麻痹，少數(shù)無癥狀患者為影像學(xué)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)[3,5-6]。<5%患者表現(xiàn)為重癥肌無力[7]。本組患者臨床特征與文獻(xiàn)報(bào)道相似。

胸腺鱗狀細(xì)胞癌CT表現(xiàn)為前縱隔腫塊，界限清或不清，邊緣不規(guī)則，可因伴壞死、囊性變、出血而密度降低[3,5-6,8]。MRI的T2WI前縱隔腫物內(nèi)點(diǎn)狀低密度高度提示胸腺癌[9]。Weissferdt等[5]報(bào)道的6例囊性胸腺鱗狀細(xì)胞癌均為高分化。本組中伴囊性變者均為低分化鱗狀細(xì)胞癌，2例中分化鱗狀細(xì)胞癌不伴囊性變，提示囊性變與組織學(xué)分化程度的相關(guān)性仍需積累更多病例進(jìn)一步證實(shí)。

胸腺鱗狀細(xì)胞癌與其他部位鱗狀細(xì)胞癌形態(tài)相似，可分為高、中、低分化，以非角化型較多見，多為低分化。本組低分化39例，中分化2例。2例合并B3型胸腺瘤，文獻(xiàn)報(bào)道其還可與AB型胸腺瘤混合[10]。多發(fā)性胸腺鱗狀細(xì)胞癌少見，Jin等[11]的研究結(jié)果提示多結(jié)節(jié)可能為胸腺內(nèi)轉(zhuǎn)移而來。胸腺鱗狀細(xì)胞癌表達(dá)鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)志物CK、CK5/6、p63、p40，還特異性表達(dá)CD5、CD117以及PAX8[12]。

鑒別診斷：(1)B3型胸腺瘤：EZH2、C-Kit、CD205組合使用可輔助鑒別，其敏感性和特異性可達(dá)96.3%和100%。EZH2在胸腺鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)顯著高于B3型胸腺瘤，CD205在B3型胸腺瘤中強(qiáng)陽性，在胸腺鱗狀細(xì)胞癌中弱陽性或陰性。CD117和CD5在胸腺鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)顯著高于B3型胸腺瘤[13]。(2)轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌：有其它部位鱗狀細(xì)胞癌病史，文獻(xiàn)報(bào)道胸腺鱗狀細(xì)胞癌中CD117、CD5、PAX8的陽性率分別為84%、53%、69.2%，而肺鱗狀細(xì)胞癌中CD117、CD5、PAX8的陽性率分別為26.6%、0、5.8%，胸腺鱗狀細(xì)胞癌可不同比例表達(dá)以上指標(biāo)的兩兩組合，而肺鱗狀細(xì)胞癌無以上指標(biāo)雙陽性組合。因此CD5、CD117以及PAX8聯(lián)合使用可以鑒別胸腺鱗狀細(xì)胞癌和肺鱗狀細(xì)胞癌[12,14]。

治療首選手術(shù)切除，完整切除者總生存期好，術(shù)后無瘤生存時間長[7]。腫瘤分期為Ⅰ、Ⅱ期，并且手術(shù)切緣干凈者預(yù)后好。還可輔以放、化療、分子靶向治療[3]。大部分患者診斷時處于Masaoka分期Ⅲ/Ⅳ期，中位生存時間為59個月，5年總生存率為49%[4]?？赊D(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肺、胸壁、骨、腦、腎臟、肝臟、甲狀腺及小腸[3,6,15]。本組患者5年生存率(21.4%)低于文獻(xiàn)報(bào)道，差異性可能與病例數(shù)量較少有關(guān)。

多個研究顯示PD-L1在胸腺癌中有較高的陽性率，并且顯著高于其他類型胸腺瘤[2,16-17]。最近Chen等[18]的Meta分析顯示180例胸腺癌中PD-L1陽性率為56.6%。本組PD-L1陽性率為82.9%，顯著高于肺鱗狀細(xì)胞癌(60.9%，P<0.05)。PD-L1表達(dá)還與背景淋巴細(xì)胞以及腫瘤大小相關(guān)(P<0.05)，因此對于背景富于淋巴細(xì)胞以及腫瘤最大徑>6.0 cm的胸腺癌患者，可推薦行PD-L1檢測以指導(dǎo)治療。目前關(guān)于胸腺鱗狀細(xì)胞癌抗PD-L1治療的研究較少，相關(guān)文獻(xiàn)[19-20]報(bào)道顯示，抗PD-L1治療效果明顯且不良反應(yīng)小。因此，對于胸腺癌尤其是進(jìn)展期、無法行手術(shù)切除的患者，抗PD-1治療是一個新的、可行的治療方法，PD-L1的檢測可以篩選出對抗PD-1治療有效的患者。

胸腺鱗狀細(xì)胞癌為胸腺最常見的原發(fā)惡性腫瘤，具有較高的轉(zhuǎn)移率和病死率，預(yù)后差。治療首選手術(shù)切除，可輔以放療、化療。本組胸腺鱗狀細(xì)胞癌中PD-L1陽性率高，可為臨床免疫治療提供依據(jù)，但仍需積累更多病例進(jìn)一步驗(yàn)證。