張文泰 王任直 馮銘

垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤亦稱庫欣病，循環(huán)血促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平升高［1］，皮質(zhì)醇水平升高，從而導(dǎo)致一系列內(nèi)分泌癥狀，如向心性肥胖、滿月臉、乏力、體重增加、骨質(zhì)疏松、糖尿病、皮膚菲薄等［2］。庫欣病是庫欣綜合征最常見的病因，如果不能有效控制，病死率較高［3］。外科手術(shù)是首選治療方法［4］，緩解率為 52.1%～ 96.6%［5］、復(fù)發(fā)率為3%～ 66%［6?7］。既往有文獻(xiàn)報(bào)道庫欣病遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)影響因素，主要為術(shù)后血清皮質(zhì)醇、血漿ACTH和24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇（24 hUFC）水平升高等［8?10］，性別、年齡、病程、癥狀嚴(yán)重程度和腫瘤對(duì)周圍結(jié)構(gòu)的侵襲等亦與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)［11?12］；但也有學(xué)者認(rèn)為，年齡、腫瘤大小和侵襲性與腫瘤復(fù)發(fā)無關(guān)聯(lián)性［13］。上述研究結(jié)果并不完全一致，可能是樣本量較小所致。Dai等［14］的隊(duì)列研究顯示，病程、首次手術(shù)、腫瘤大小、侵襲海綿竇、血漿ACTH水平是庫欣病患者經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)后即刻緩解的影響因素，但該項(xiàng)研究并未將手術(shù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)納入統(tǒng)計(jì)。本研究以中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院近年來診斷與治療的420例庫欣病患者為研究對(duì)象，基于樣本量較大病例，避免既往研究局限性的同時(shí)，探究庫欣病經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)后即刻緩解的相關(guān)影響因素。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放射科和病理科多學(xué)科診療共同診斷為庫欣病。（2）存在高皮質(zhì)醇血癥臨床癥狀。（3）頭部MRI平掃和增強(qiáng)掃描提示垂體腺瘤，如果MRI增強(qiáng)掃描未發(fā)現(xiàn)腫瘤，則行動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng) MRI（DCE?MRI）驗(yàn)證。（4）符合內(nèi)分泌診斷標(biāo)準(zhǔn)：清晨8∶00血清皮質(zhì)醇水平>615.20 nmol/L（110.36～ 615.20 nmol/L）或 24 hUFC>103.50 μg（12.30～ 103.50 μg）［15?16］。（5）所 有 患 者 均由同一位術(shù)者進(jìn)行手術(shù)。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征（EAS）患者。（2）未行經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)。（3）缺乏術(shù)后7 d內(nèi)內(nèi)分泌功能測定資料。

3.一般資料 選擇2014年1月至2020年8月在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科行經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)的庫欣病患者共420例，其中，男性80例，女性340例；年齡為5～ 73歲，平均（37.73±13.03）歲；體重指數(shù)（BMI）為 12.82～ 52.35 kg/m2，中 位 值 為 26.15（24.03，28.84）kg/m2；病程為 1～ 384 個(gè)月，中位病程 6（18，72）個(gè)月；首次手術(shù)者360例，非首次手術(shù)者60例；術(shù)前血清皮質(zhì)醇水平為2.70～ 75.00 nmol/L，中位值為 27.03（22.40，32.67）nmol/L；血 漿 ACTH 水平 為9.20～ 1060.00 pmol/L，中 位 值 為 73.00（50.55，105.00）pmol/L；24 hUFC 39.78～ 9969.12 μg，中位值432.38（271.16，723.56）μg；微腺瘤（最大徑 <1 cm）379例，大腺瘤（最大徑≥1 cm）41例。

二、研究方法

1.經(jīng)鼻蝶入路手術(shù) 患者全身麻醉，仰臥位，頭略向后仰，手術(shù)床頭高腳底位。常規(guī)術(shù)野消毒鋪巾，以絡(luò)合碘消毒鼻腔及口唇，采用含去甲腎上腺素1 ml的棉片收縮中鼻甲黏膜5 min，于神經(jīng)內(nèi)鏡（德國Karl Storz公司，0°鏡頭）下探查，行右側(cè)鼻中隔帶蒂黏膜瓣成形，高速磨鉆磨開蝶竇腹側(cè)壁，去除蝶竇內(nèi)骨性縱隔及黏膜，消毒沖洗蝶竇腔；顯微磨鉆擴(kuò)大鞍底骨窗至2 cm×2 cm，顯微勾刀小心切開鞍底硬腦膜，沿鞍內(nèi)腫瘤邊界小心分離腫瘤，注意保護(hù)重要的垂體組織；腫瘤完全剝離后，以人工硬膜覆蓋鞍膈，鞍內(nèi)填塞凝膠海綿，帶蒂黏膜瓣覆蓋蝶竇后壁，蝶竇腔充填凝膠海綿，納西棉填塞雙側(cè)鼻腔，并覆蓋無菌輔料。

2.術(shù)后處理及術(shù)后即刻緩解 術(shù)后即刻予氫化可的松100 mg/次、2次/d靜脈滴注，連續(xù)3 d后改為氫化可的松30 mg/d口服3 d；出院后每周序貫減量2.50 mg，直至氫化可的松維持劑量2.50～ 5.00 mg，停藥需內(nèi)分泌科和神經(jīng)外科醫(yī)師共同評(píng)估決定。術(shù)后3 d內(nèi)每日清晨8∶00測量血清皮質(zhì)醇水平，如果<5μg/dl（138 nmol/L）則予糖皮質(zhì)激素替代治療?！靶g(shù)后即刻緩解”定義為清晨8∶00血清皮質(zhì)醇濃度 <5 μg/dl或者 24 hUFC<20 μg［17］。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法 本研究有0.48%（2例）病程數(shù)據(jù)缺失、3.33%（14例）體重指數(shù)數(shù)據(jù)缺失、2.62%（11例）24 hUFC數(shù)據(jù)缺失、5.95%（25例）血清皮質(zhì)醇數(shù)據(jù)缺失、3.10%（13例）血漿ACTH數(shù)據(jù)缺失，故在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析前，先采用K最近鄰（KNN）算法行缺失值插補(bǔ)［18］。采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析，正態(tài)性檢驗(yàn)采用Shapiro?Wilk檢驗(yàn)。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。庫欣病患者經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)后即刻緩解相關(guān)影響因素的篩查采用單因素和多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.05）。繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）并計(jì)算曲線下面積（AUC），預(yù)測術(shù)后即刻緩解的截?cái)嘀?。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組420例患者術(shù)后即刻緩解318例（緩解組），術(shù)后未即刻緩解102例（未緩解組），兩組一般資料比較，緩解組患者首次手術(shù)比例高于（P=0.000）、血漿ACTH水平低于（P=0.009）未緩解組，其余觀察指標(biāo)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表 1）。

表1 緩解組與未緩解組患者一般資料的比較Table 1. Comparison of general data of Cushing's disease patients between remission group and non?remission group

單因素Logistic回歸分析顯示，首次手術(shù)（P=0.000）和高血漿ACTH水平（P=0.014）是術(shù)后即刻緩解的影響因素（表2，3）。將上述符合納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)的變量進(jìn)一步納入多因素Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，非首次手術(shù)（OR=3.904，95%CI：2.199～ 6.930；P=0.000）和高血漿ACTH水平（OR=0.995，95%CI：0.991～ 0.999；P=0.027）是庫欣病患者經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)后即刻緩解的危險(xiǎn)因素（表4）。

表2 庫欣病患者術(shù)后即刻緩解相關(guān)影響因素的變量賦值表Table 2. Variable assignment table of influencing factors for postoperative immediate remission after operation in patients with Cushing's disease

表3 庫欣病患者術(shù)后即刻緩解相關(guān)影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 3. Univariate Logistic regression analysis of influencing factors for immediate remission after operation in patients with Cushing's disease

表4 庫欣病患者術(shù)后即刻緩解相關(guān)影響因素的多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析Table 4. Multivariate forward Logistic regression analysis of influencing factors for immediate remission after operation in patients with Cushing's disease

ROC曲線顯示，術(shù)前血漿ACTH預(yù)測術(shù)后即刻緩解的曲線下面積為 0.586（95%CI：0.524～ 0.648，P=0.009），靈敏度為 0.510、特異度 0.640，最佳閾值為 85.45 pg/ml（18.80 pmol/L，圖 1），即 術(shù) 前 血 漿ACTH水平為85.45 pg/ml時(shí)，其預(yù)測術(shù)后即刻緩解的效能最大。

圖1 ROC曲線顯示，術(shù)前血漿ACTH預(yù)測術(shù)后即刻緩解的曲線下面積為0.586，靈敏度為0.510、特異度0.640，截?cái)嘀禐?5.45 pg/mlFigure 1 ROC showed the AUC,sensitivity and specificity of 85.45 pg/ml ACTH level (best threshold)for predicting immediate remission after operation were 0.586,0.510 and 0.640.

討 論

本研究420例庫欣病患者均行經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)，術(shù)后即刻緩解率為75.71%（318/420）；進(jìn)一步進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析，其結(jié)果顯示，非首次手術(shù)和高血漿ACTH水平是術(shù)后即刻緩解的危險(xiǎn)因素，而性別、年齡、體重指數(shù)、病程、血清皮質(zhì)醇、24 hUFC和腫瘤直徑并非術(shù)后即刻緩解的影響因素。

既往文獻(xiàn)報(bào)道，庫欣病患者經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)的緩解率為59.0%～ 96.6%［19］，與本研究結(jié)果相一致。手術(shù)療效是患者最為關(guān)注的問題，故探究術(shù)后即刻緩解相關(guān)影響因素對(duì)醫(yī)患溝通較為重要。本研究結(jié)果顯示，非首次手術(shù)是庫欣病患者術(shù)后即刻緩解的危險(xiǎn)因素，即非首次手術(shù)患者更易出現(xiàn)術(shù)后不緩解，與既往研究結(jié)果相一致［20］。目前對(duì)于非首次手術(shù)的庫欣病患者的手術(shù)療效研究較少，尚待進(jìn)一步探究。本研究結(jié)果還顯示，術(shù)前高血漿ACTH水平亦是庫欣病患者術(shù)后即刻緩解的危險(xiǎn)因素。Asuzu等［21］和 Uvelius等［22］研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后內(nèi)分泌激素如皮質(zhì)醇、ACTH水平較高是庫欣病患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素［21?22］。Dai等［14］認(rèn)為，術(shù)前高 ACTH 水平是庫欣病患者術(shù)后即刻緩解的危險(xiǎn)因素，均與本研究結(jié)果相一致。進(jìn)一步繪制ROC曲線，術(shù)前血漿ACTH預(yù)測術(shù)后即刻緩解的曲線下面積為0.586，靈敏度為0.510、特異度為0.640，截?cái)嘀禐?5.45 pg/ml（18.80 pmol/L）。

既往對(duì)庫欣病患者腫瘤直徑是否影響預(yù)后尚存爭議，Dai等［14］認(rèn)為，大腺瘤是庫欣病患者術(shù)后即刻緩解的危險(xiǎn)因素（OR=0.575，95%CI：0.405～ 0.817；P=0.002）；而 Starke等［23］的研究結(jié)果則與之相悖，微腺瘤患者術(shù)后即刻緩解率為96.67%（29/30），大腺瘤患者術(shù)后即刻緩解率為86.67%（13/15）。Blevins等［24］的研究顯示，庫欣病患者術(shù)前腫瘤直徑較大可能導(dǎo)致術(shù)后腫瘤殘留，從而影響術(shù)后即刻緩解率 。然而本研究結(jié)果顯示，大腺瘤并非庫欣病患者術(shù)后即刻緩解的危險(xiǎn)因素。因此筆者認(rèn)為，腫瘤大小對(duì)庫欣病患者術(shù)后即刻緩解的影響取決于術(shù)者經(jīng)驗(yàn)，如果術(shù)者經(jīng)驗(yàn)不夠豐富，處理較大腫瘤時(shí)有腫瘤殘留之可能，尤其是腫瘤與海綿竇距離較近時(shí)。本研究所有患者均由馮銘教授主刀，他對(duì)庫欣病的外科治療有豐富經(jīng)驗(yàn)，由他主刀的庫欣病手術(shù)例數(shù)已超過700例，避免因不同經(jīng)驗(yàn)術(shù)者造成數(shù)據(jù)存在混雜因素和偏倚。病程對(duì)于庫欣病患者術(shù)后即刻緩解的影響同樣存有爭議［14，24］。一般認(rèn)為，病程較長的患者可能癥狀更復(fù)雜多樣，同時(shí)腫瘤體積可能更大，故術(shù)者在處理腫瘤時(shí)可能遇到更多困難。但也有學(xué)者認(rèn)為，病程并非庫欣病患者術(shù)后即刻緩解的重要影響因素［24］。本研究結(jié)果顯示，病程長并非庫欣病患者術(shù)后即刻緩解的危險(xiǎn)因素。

本研究的優(yōu)勢在于：（1）所納入患者均為同一術(shù)者實(shí)施手術(shù)，保證患者資料的真實(shí)性，避免因術(shù)者經(jīng)驗(yàn)不同造成的臨床資料混雜。（2）樣本量較大。劣勢在于：（1）患者臨床資料存在缺失值，盡管通過人工智能算法對(duì)其進(jìn)行填補(bǔ)，但仍可能影響結(jié)果，希望在今后工作中盡量減少缺失值。（2）ROC曲線顯示的敏感性和特異性均較低。下一步擬擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入分析。

結(jié) 論

手術(shù)治療作為庫欣病的一線治療方法，安全、高效，但其術(shù)后緩解率在不同醫(yī)療中心有所不同。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科馮銘教授主刀的420例庫欣病患者的術(shù)后即刻緩解率為75.71%（318/420）。Logistic回歸分析顯示，非首次手術(shù)和術(shù)前高血漿ACTH水平是庫欣病患者術(shù)后即刻緩解的危險(xiǎn)因素。后續(xù)希望進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行大樣本多中心研究。

利益沖突 無