子宮內(nèi)膜癌患者血清內(nèi)脂素水平與病理特征及預(yù)后的關(guān)系

胡顏霞

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）是一種常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，好發(fā)于絕經(jīng)后婦女，且呈發(fā)病低齡化趨勢(shì)［1］。EC 患者多因陰道不規(guī)則流血而被早期發(fā)現(xiàn)，此時(shí)通過(guò)手術(shù)即可獲得良好預(yù)后，而對(duì)于晚期EC 患者，術(shù)后易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差［2］。尋找有效的腫瘤生物標(biāo)志物進(jìn)行早期診斷或預(yù)后評(píng)估，對(duì)EC 的早期治療及預(yù)后改善具有重要意義。內(nèi)脂素是新近發(fā)現(xiàn)的由內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌的一種脂肪因子，與細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡、血管生成及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等密切相關(guān)［3］。近年研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素在乳腺癌［4］、結(jié)直腸癌［5］及腎透明細(xì)胞癌［6］等多種惡性腫瘤中異常表達(dá)，可作為癌癥早期診斷、預(yù)后評(píng)估的潛在生物標(biāo)志物。筆者通過(guò)分析內(nèi)脂素在EC 患者血清中的表達(dá)及其與患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系，以期為EC 的早期診斷及預(yù)后評(píng)估提供新的血清標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2012 年1 月—2017 年1 月筆者醫(yī)院收治的65 例EC 患者為EC 組，年齡35～78歲，平均（58.2±10.8）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）宮腔鏡檢查結(jié)果符合《子宮內(nèi)膜癌診斷與治療指南（第四版）》［7］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性EC；（3）術(shù)前未接受激素治療、放化療等；（4）臨床病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器組織疾病或其他惡性腫瘤；（2）臨床資料不全或失訪者。同期收集30 例健康體檢女性為對(duì)照組，年齡36～77 歲，平均（58.6±11.9）歲。該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，同時(shí)所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo)（1）統(tǒng)計(jì)EC 患者的臨床資料，包括年齡、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（Federation Internationale of Gynecologie and Obstetrigue，F(xiàn)IGO）分期、肌層浸潤(rùn)深度及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等資料。（2）術(shù)前1 d 收集患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測(cè)血清內(nèi)脂素水平，操作參照人內(nèi)脂素ELISA 試劑盒（上海朗頓生物科技有限公司，貨號(hào)：BP-E11560）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 術(shù)后短期恢復(fù)及生存期（1）術(shù)后短期恢復(fù)情況：觀察EC 患者術(shù)后短期恢復(fù)情況，包括術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后排氣時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間等。（2）術(shù)后生存期：術(shù)后1 年內(nèi)每3 個(gè)月隨訪1 次，隨后6 個(gè)月隨訪1 次，若隨訪過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的情況則改為每3 個(gè)月隨訪1 次；隨訪時(shí)記錄患者的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況。該研究隨訪截至2020 年12 月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為48 個(gè)月?？偵嫫谥富颊邚慕邮苁中g(shù)開(kāi)始到患者死亡時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析利用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以（）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kaplan-Meier 法對(duì)2 組患者進(jìn)行生存分析，并利用單因素和多因素Cox 回歸分析EC 患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)脂素與EC 患者臨床病理特征的關(guān)系檢測(cè)結(jié)果顯示，EC 患者血清內(nèi)脂素水平為（17.45±4.96）ng/ml，明顯高于對(duì)照組（7.2±2.23）ng/ml（P<0.05）。根據(jù)EC 組中位值（16.59 ng/ml）將65 例EC患者分為高內(nèi)脂素組和低內(nèi)脂素組，比較分析發(fā)現(xiàn)肌層浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例在2 組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），其余資料無(wú)差異（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 EC 患者內(nèi)脂素的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系（例）

2.2 不同內(nèi)脂素水平EC 患者術(shù)后短期恢復(fù)情況比較2 組患者術(shù)后排氣時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而高內(nèi)脂素組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于低內(nèi)脂素組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 EC 患者術(shù)后短期恢復(fù)及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況

2.3 內(nèi)脂素與患者長(zhǎng)期預(yù)后及生存相關(guān)性隨訪截止時(shí)，高內(nèi)脂素組11 例（33.3%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，低內(nèi)脂素組19 例（59.4%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，顯著高于高內(nèi)脂素組（χ2=4.433，P=0.035）；共有45 例患者存活，生存時(shí)間為11～48 個(gè)月，中位生存期為44 個(gè)月。Kaplan-Meier 分析顯示高內(nèi)脂素組的總生存期明顯低于低內(nèi)脂素組（χ2=6.262，P=0.012）。見(jiàn)圖1。

圖1 內(nèi)脂素與EC 患者預(yù)后的Kaplan-Meier 生存曲線分析

單因素Cox 回歸分析顯示，腫瘤分化程度、FIGO 分期、肌層浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助治療及內(nèi)脂素表達(dá)與患者總生存期相關(guān)（P<0.05）。將單因素Cox 回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行多因素Cox 回歸分析（方法“條件向前”），結(jié)果顯示內(nèi)脂素及腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是EC 患者總生存期的獨(dú)立影響因素（P<0.05）。見(jiàn)表3、4。

表3 EC 患者術(shù)后生存期的單因素Cox 回歸分析

表4 EC 患者術(shù)后生存期的多因素Cox 回歸分析

3 討論

EC 是女性生殖系統(tǒng)較為常見(jiàn)的腫瘤之一，其發(fā)病率逐年增高且具有低齡化的趨勢(shì)，嚴(yán)重危害女性的身心健康。由于EC 患者早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)，預(yù)后較差，遠(yuǎn)期生存率較低［8］。因此，尋找新的、特異性較高的腫瘤標(biāo)志物，對(duì)于EC 早期診斷、治療及預(yù)后評(píng)估具有十分重要的意義。

內(nèi)脂素是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，能通過(guò)調(diào)節(jié)氧化型輔酶l 的生成參與細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等生物學(xué)過(guò)程，并且參與免疫和炎癥的調(diào)節(jié)［9］。有研究表明內(nèi)脂素在多種腫瘤中高表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移及惡性程度密切相關(guān)［10］。Pazgan-Simon等［11］研究表明，肝細(xì)胞癌患者的血清內(nèi)脂素水平明顯升高，與肝功能障礙和BCLC 分類無(wú)關(guān)。梁寧林等［12］研究發(fā)現(xiàn)，肝癌組患者血清內(nèi)脂素水平明顯升高，與組織分化程度、TNM 分期、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EC 患者血清內(nèi)脂素水平明顯高于對(duì)照組，與以往的研究結(jié)果一致［13，14］，提示內(nèi)脂素與EC 的發(fā)生有關(guān)。筆者進(jìn)一步分析了內(nèi)脂素表達(dá)與EC 臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果顯示，血清內(nèi)脂素水平與腫瘤肌層浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而與年齡、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分化程度及FIGO 分期無(wú)關(guān)，與Tian 等［14］的研究結(jié)果存在一定差異，可能是因?yàn)檠芯繕颖玖枯^小且為單中心研究，研究結(jié)果可能存在偏倚，因此在后續(xù)研究中應(yīng)擴(kuò)大標(biāo)本量來(lái)進(jìn)一步分析EC 患者血清中內(nèi)脂素的變化規(guī)律。此外，內(nèi)脂素還是多種惡性腫瘤患者預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子。Lee 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素在乳腺癌組織中的高表達(dá)，內(nèi)脂素高表達(dá)的乳腺癌患者的無(wú)瘤生存率及總的生存率下降。李霄陽(yáng)等［16］研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者血漿內(nèi)脂素水平明顯升高，且是患者死亡及不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素高表達(dá)患者的術(shù)后總生存期明顯低于低表達(dá)者，且多因素Cox 回歸顯示內(nèi)脂素是與EC 患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，與Wang 等［17］研究結(jié)果一致。提示內(nèi)脂素可作為EC 的預(yù)后評(píng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

綜上所述，EC 患者血清內(nèi)脂素水平明顯升高，與肌層浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后不良密切相關(guān)，可作為EC 患者預(yù)后評(píng)估的潛在指標(biāo)。目前關(guān)于內(nèi)脂素與EC 的關(guān)系尚無(wú)相關(guān)報(bào)道，因此該研究?jī)H為初步的小樣本研究，結(jié)論存在一定的局限性，后續(xù)尚需擴(kuò)大樣本以獲取更準(zhǔn)確的研究結(jié)果。