肝細(xì)胞癌非手術(shù)治療的發(fā)展現(xiàn)狀

于志遠(yuǎn)，楊詩語，李佳啟，孫 巖

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 普外七科，哈爾濱 150081

近年來，伴隨影像和介入技術(shù)的改進(jìn)革新，以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和靶向、生物治療的發(fā)展，給肝細(xì)胞癌(HCC)治療帶來了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)[1]。本文就近年來在HCC非手術(shù)治療方面取得的最新進(jìn)展及未來發(fā)展方向作一綜述。

1 經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)/局部消融治療

通過栓塞供血血管使腫瘤缺血壞死的TACE是HCC的主要治療手段之一，BCLC B期及C期HCC為其主要應(yīng)用對象[2]。另外，TACE還可用于HCC術(shù)后復(fù)發(fā)及HCC術(shù)前使腫瘤縮小以便于二期切除。傳統(tǒng)的TACE使用碘油的混合乳劑作為栓塞劑，在栓塞血管的同時將化療藥物帶到腫瘤局部協(xié)同殺死腫瘤細(xì)胞[3]，但缺血缺氧誘導(dǎo)因子1α及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)增加，有刺激生成腫瘤新生血管的可能，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。為解決該問題，明膠海綿、聚乙烯醇顆粒、納米粒子、藥物緩釋微球等新型栓塞劑和經(jīng)導(dǎo)管化療灌注術(shù)、介入性溫?zé)岑煼ǖ刃路椒╗4-7]不斷應(yīng)用于臨床并取得滿意效果。由于技術(shù)水平和病情等差異，不同地區(qū)用于治療HCC的TACE操作的類型、化療藥物和栓塞劑等均存在較大差異[8]。但在TACE治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合手術(shù)、射頻消融(RFA)、放化療等一種或幾種方法的綜合治療模式逐漸被廣大醫(yī)師接受[9]。

局部消融治療主要包括經(jīng)皮無水乙醇注射、50%醋酸注射等化學(xué)消融法和RFA、微波消融、氬氦刀冷凍等物理消融法。其中，RFA應(yīng)用最為廣泛，微波消融是一種較新的技術(shù)，Vietti等[10]對兩種消融方法進(jìn)行治療效果對比，未發(fā)現(xiàn)明顯差異，微波消融是未來重要的發(fā)展方向之一。目前相關(guān)共識認(rèn)為RFA適用指征為：單發(fā)腫瘤最大徑≤5 cm；或腫瘤數(shù)目≤3個且最大直徑≤3 cm；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[11]。局部消融操作簡便、創(chuàng)傷小，而且可多次重復(fù)操作，也是一種可直接、有效的治愈HCC的手段，若應(yīng)用得當(dāng)可取得與手術(shù)同等的效果。但其治療效果與病灶大小及數(shù)量密切相關(guān)，尤其適用于單個小病灶、肝功能較差的患者[12]，要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。

2 放化療

21世紀(jì)以來，隨著三維適形放療、調(diào)強(qiáng)適形放療、立體定向放療[13]和質(zhì)子放療[14]等精確外放療技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，在提高滅活靶區(qū)腫瘤組織能力的同時也減少正常肝組織損傷，放療在HCC綜合治療中的價值被逐步肯定。通過進(jìn)入體內(nèi)而發(fā)揮作用的內(nèi)放療技術(shù)損傷更小、殺傷腫瘤效果更好，是近年研究的熱點，如短程碳離子放射治療[15]、碘125粒子植入術(shù)、以及使用碘131碘化油或釔90微球栓塞腫瘤的經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)等[16-17]，有望改變HCC放療的格局。

合并有肝外轉(zhuǎn)移、不適合手術(shù)或合并門靜脈癌栓的晚期HCC是全身系統(tǒng)化療的主要適應(yīng)證。HCC的常用化療用藥包括順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶及其衍生物、絲裂霉素和吉西他濱等，常規(guī)全身化療效果差，且易造成肝損傷[18]。目前臨床應(yīng)用最多的還是使腫瘤區(qū)域聚集高密度藥物的肝動脈局部灌注化療，尤以化療藥物與栓塞劑合用的化療栓塞最常見且療效顯著。負(fù)載有化療藥物及增敏劑的緩釋給藥系統(tǒng)是近年來研究的熱點，如負(fù)載阿霉素的納米粒子等[19]。作為腫瘤的常規(guī)治療方法之一，未來很長一段時間內(nèi)放化療的地位仍是無法替代的。在將來HCC的輔助治療中，放化療將作用更準(zhǔn)確、損傷更小、殺傷腫瘤效果更好，進(jìn)一步延長HCC患者的生存期，使更多HCC患者獲得手術(shù)的機(jī)會。

3 分子靶向治療

針對腫瘤細(xì)胞特殊細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子靶向藥物是如今的熱門，具有特異性高、效果顯著、不易耐藥等優(yōu)點。索拉非尼、侖伐替尼是如今一線藥物的代表，二線藥物主要有瑞戈非尼、卡博替尼等。其中，索拉非尼是一種可抑制腫瘤相關(guān)血管生成和細(xì)胞增殖的口服多靶點、多激酶抑制劑，主要作用于血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、血小板源性生長因子受體、Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等，已被國際認(rèn)可并批準(zhǔn)用于治療晚期HCC[20]。但耐藥性、皮膚副作用等問題限制了其臨床應(yīng)用，有學(xué)者[21]嘗試將索拉非尼制備成雙靶向重組高密度脂蛋白來強(qiáng)化抗腫瘤作用，減輕不良反應(yīng)，并取得了不錯的效果。與索拉非尼相似，侖伐替尼也是一種酪氨酸激酶抑制劑，作用位點有VEGFR、成纖維細(xì)胞生長因子受體1～4、血小板源性生長因子受體中的RET、KIT等。關(guān)于索拉非尼與侖伐替尼的對照研究發(fā)現(xiàn)兩者的治療效果相當(dāng)[22]，而且，侖伐替尼可促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞及記憶T淋巴細(xì)胞的聚集，能聯(lián)合抗PD-1抗體協(xié)同發(fā)揮作用[23]，具有更廣闊的應(yīng)用前景。瑞戈非尼屬于小分子多靶點抑制劑,是HCC二線靶向藥物的首選。有研究[24]表明索拉非尼治療后序貫使用瑞戈非尼可顯著延長患者中位生存期，該序貫治療模式已獲國際指南的推薦?？ú┨婺岢艘种颇[瘤血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡外，還能抑制HCC腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移，且具有比瑞戈非尼更低的耐藥產(chǎn)生概率。但不良反應(yīng)及治療費(fèi)用等問題限制其臨床廣泛應(yīng)用[25]。除此之外，跨膜糖蛋白Endoglin(CD105)在肝纖維化和HCC進(jìn)展中的作用也使其成為一個有吸引力的治療靶點[26]。HCC的分子靶向治療是目前研究最多、發(fā)展最快、且效果最可觀的治療方法，未來將有更多的HCC治療靶點及靶向藥物被發(fā)現(xiàn)及研制成功，多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用將更好地配合HCC的手術(shù)治療，改善患者預(yù)后，甚至單獨應(yīng)用便可治愈HCC。

4 免疫治療

免疫治療的抗腫瘤機(jī)理主要是補(bǔ)充和刺激體內(nèi)天然生物反應(yīng)修飾物以調(diào)整機(jī)體平衡，包括細(xì)胞免疫、免疫調(diào)節(jié)藥物、免疫檢查點抑制劑和腫瘤疫苗等。干擾素、TNF、IL和轉(zhuǎn)移因子等是常見的免疫治療細(xì)胞因子，常聯(lián)合其他方法治療中晚期HCC，降低腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率。有研究[27]表明使用CD3+/CD56+CIK過繼性免疫治療可提高HCC術(shù)后無復(fù)發(fā)生存時間。以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑治療是當(dāng)今的熱門，已應(yīng)用于包括HCC在內(nèi)的多種惡性腫瘤的治療[28]。其作用機(jī)理是針對PD-1或PD-L1靶點設(shè)計抗體來阻止靶點的識別過程，恢復(fù)T淋巴細(xì)胞對HCC細(xì)胞的殺傷功能[29]。除此之外，最近在美國nivolumab已被有條件的批準(zhǔn)應(yīng)用于索拉非尼的難治或耐藥HCC患者[30]，nivolumab和pembrolizumab在治療單純的晚期HCC患者以及預(yù)先治療的晚期HCC患者中也顯示出良好的療效[31]。免疫治療也是發(fā)展較快的治療領(lǐng)域，其原理是調(diào)動自身機(jī)體殺傷有害細(xì)胞，某些研究成果適用于包括HCC在內(nèi)的多種腫瘤，研究前景廣闊。

5 基因治療

HCC的發(fā)病涉及癌基因(ras、c-myc、c-erbB2和bcl-2等)、抑癌基因(p16、p53和Rb等)、細(xì)胞凋亡基因和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因等多個不同染色體基因的改變。針對以上病因，目前HCC的基因治療包括自殺基因治療、癌基因與抑癌基因治療、反義核酸治療及聯(lián)合基因療法等幾種治療方式。microRNA是近年來研究的熱點，它是一類調(diào)控基因表達(dá)的非編碼小RNA，microRNA的異常表達(dá)與包括HCC在內(nèi)的多種惡性腫瘤密切相關(guān)[32-33]。有研究[34]表明通過敲除表達(dá)異常的microRNA可使腫瘤細(xì)胞死亡，建議將其作為治療靶點。隨著研究的深入，microRNA與其靶點構(gòu)成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及在HCC發(fā)展中的作用被揭示出來，Hu等[35]和Li等[36]將合成的超分子復(fù)合物與某些microRNA腫瘤抑制因子縮合來增強(qiáng)抗HCC細(xì)胞作用，為HCC的輔助治療提供了思路?；蛑委煹谋举|(zhì)是通過遺傳或分子生物學(xué)技術(shù)在基因相關(guān)水平治療各種疾病，目前關(guān)于HCC的基因治療大多都處于理論或?qū)嶒炑芯侩A段，投入臨床應(yīng)用的寥寥無幾，在未來基因治療可能會取代其他療法，成為根治HCC的最根本療法。

6 前景和展望

如今HCC仍是具有較高致死率的惡性腫瘤之一，手術(shù)治療配合TACE、RAF、放化療、分子靶向治療、生物治療或中醫(yī)中藥治療[37]等非手術(shù)方法的綜合治療在很長的一段時間內(nèi)仍將是治療HCC的主要治療模式。因HCC診斷晚、進(jìn)展快，大多數(shù)患者得不到根治的機(jī)會，故針對HCC的危險因素提前進(jìn)行預(yù)防，患病后能進(jìn)行早期診斷、實時監(jiān)測和有效治療[38]是降低HCC患者患病率和病死率的關(guān)鍵。相信隨著診斷水平的進(jìn)步和各種治療手段的發(fā)展，越來越多的人將獲得根治的機(jī)會，HCC患者的治愈率及生存時間將得到顯著提高。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：于志遠(yuǎn)、楊詩語負(fù)責(zé)文章選題，資料分析，撰寫論文；于志遠(yuǎn)、李佳啟負(fù)責(zé)整理文獻(xiàn)，設(shè)計論文框架及修改論文；孫巖負(fù)責(zé)幫助擬定寫作思路，批改文章并最后定稿。