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      IL-1β在酒精性肝病發(fā)病機制中的作用

      2021-12-23 20:34:05江宇泳
      臨床肝膽病雜志 2021年5期
      關鍵詞:小體纖維化炎性

      全 卉,江宇泳

      1 首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結合中心,北京 100011; 2 北京中醫(yī)藥大學研究生院,北京 100011

      隨著經濟的發(fā)展,我國酒精性肝病(ALD)的患病率在不斷增加,甚至在其他慢性肝病患者中仍有過量飲酒者,2018年對我國1489例肝病患者飲酒情況調查顯示,已有肝病患者的飲酒率與酒精依賴率分別高達60.44%和12.56%,隨著飲酒量的增加,肝硬化的風險也隨之增高[1]。慢性酒精暴露通過Toll樣受體使Kupffer細胞對內毒素激活敏感,增強了各種促炎因子的產生,例如IL-1β和TNFα等,從而導致肝細胞炎癥、壞死和細胞外基質的產生,肝纖維化進展甚至發(fā)生肝硬化。IL-1β與酒精性肝炎的常見臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、白細胞增高均有緊密的聯(lián)系。本文論述了IL-1β的產生、功能,以及作為治療靶點的前景,為臨床研究提供參考。

      1 IL-1β的產生

      在正常組織中,一般不表達IL-1β。肝臟IL-1β產生通常需要兩個信號:第一,Kupffer細胞中受病原體相關分子模式刺激,產生未成熟的前IL-1β;隨后,次級信號激活炎性小體,使IL-1β從其前體裂解和成熟[2]。次級信號包括活性氧的產生、線粒體損傷、溶酶體損傷、細胞膜上形成大的非特異性孔以及胞質K+外流[3]。其刺激NLRP3(NOD-like receptor protein 3)等炎性體激活和組裝[4]。炎性小體活化caspase-1通過自身蛋白水解變得活躍,進而裂解前IL-1β和前IL-18[5],并釋放IL-1β[6]。IL-1β的處理和分泌的限速步驟發(fā)生在炎癥小體激活的過程中。非典型性炎癥小體的激活是由caspase-4/11介導的[7],K+與炎性小體的經典與非經典激活路徑均有密切關系。在經典途徑中,胞內K+濃度下降是caspase-1激活的必要和充分的步驟[3];在非經典路徑中,激活的caspase-11觸發(fā)K+外流,而K+外流是NLRP3激活所必需的[8]。IL-1β在兩種信號的激活與炎癥小體的引導下表達,從而發(fā)揮其促進炎癥的生物學作用。

      2 IL-1β的功能

      一方面,低劑量的IL-1β通過誘導基礎性炎癥幫助宿主防御感染,另一方面,作為炎性細胞因子的IL-1β過度釋放也可以成為疾病進展的病因。在對受鼻病毒誘導后哮喘加重的小鼠進行研究[9]發(fā)現(xiàn),在病毒刺激誘導的哮喘發(fā)作時IL-1β信號通過誘導中性粒細胞趨化因子、IL-33的增多來加重哮喘炎癥過程,而在IL-1β缺陷型小鼠中這些細胞與因子的表達明顯受到抑制。IL-1β和疾病致病基因的密切聯(lián)系也會誘導疾病的發(fā)生,例如IL-1β通過調控PCSK9基因的表達和分泌,影響動脈粥樣硬化的形成,這一作用在高脂飲食的小鼠中表現(xiàn)尤為突出[10]。

      3 IL-1β在ALD中的作用

      急性和慢性酒精暴露都通過Toll樣受體4使肝Kupffer細胞對內毒素的激活更敏感,激活下游信號通路,最終促使轉錄因子如刺激核因子-κB等激活,產生各種促炎介質如IL-1β、TNFα等[11],導致肝細胞炎癥、壞死和脂肪變性;激活肝星狀細胞(HSC),產生細胞外基質,導致肝纖維化[12]。同時有研究[13]證明,ALD初期腸道通透性增加也與IL-1β有關。

      3.1 IL-1β促進ALD中的脂肪變性與炎癥 在健康的肝臟中,炎癥因子在新陳代謝和組織重塑方面發(fā)揮作用,避免免疫系統(tǒng)被過度激活。當代謝紊亂時,炎癥作為最重要的病理表現(xiàn)之一,能促進單純肝脂肪變性進展為更嚴重的肝損傷(如脂肪性肝炎、肝硬化)。

      有研究[14]在C57BL/6型小鼠中評估了長期酒精喂養(yǎng)的效果,發(fā)現(xiàn)肝臟中發(fā)生了明顯脂肪變性,同時小鼠血液中IL-1β濃度增加。IL-1β可能通過刺激核因子-κB抑制過氧化物酶體增殖物激活受體α的表達和活性,促進脂肪酸的合成,減少脂肪酸的分解,加重肝臟脂肪沉積[15]。此外IL-1β能通過上調肝細胞中的二酰甘油?;D移酶2基因表達,促進脂質積累和脂肪酸合成,從而加速肝脂肪變[16]。另一方面,IL-1β促進肝脂肪變性的程度也受其他危險因素的影響,研究[17]顯示,肥胖可上調巨噬細胞和炎癥相關基因表達,促使IL-1β分泌,進而加快肝脂肪變性。

      ALD中IL-1β升高是由于caspase-1活性上調和炎性小體激活,酒精攝入使血清和肝臟中尿酸含量增加,尿酸能激活炎性小體并產生IL-1β[18]。IL-1β進而募集、激活肝臟恒定自然殺傷T淋巴細胞(invariant natural killer T cell,iNKT),生成TNFα,促進中性粒細胞浸潤,還能通過上調相關轉錄因子如SREBP1c等的活性刺激脂肪基因的表達,使游離脂肪酸產生增多,加速脂肪積聚,從而加重酒精性肝損傷[19]。自噬相關基因被敲除的小鼠在進行酒精/脂多糖處理后,與其他組相比,IL-1β因子水平顯著升高,炎癥反應增強,提示自噬基因缺失的巨噬細胞通過放大炎癥小體產生的IL-1β在酒精過量的環(huán)境中造成肝損傷[20]。通過使IL-1受體相關激酶4激酶失活,可使IL-1β介導的急性期蛋白產生和肝細胞炎癥基因表達被抑制,從而減輕肝臟炎性反應[21]。同時,IL-1β還與其他信號因子相互作用來介導組織炎癥。在慢性和急性酒精攝入模型中,IL-17A能加重ALD患者的肝損傷,而IL-17A是由IL-1β通過介導γδT淋巴細胞而產生的[22]。最近研究[23]顯示,在內毒素的影響下,IL-1β/IL-1受體阻滯劑 (interleukin 1 receptor antagonist,IL-1Ra)信號的產生失衡能與Toll樣受體9信號共同作用于相關肝組織的損傷和炎癥。

      3.2 IL-1β促進ALD中的肝纖維化 Gaul等[24]的研究發(fā)現(xiàn),NLRP3小體的過度激活釋放炎性小體到細胞外,HSC在吞噬了炎性小體顆粒之后活化,產生細胞外基質并逐漸堆積導致瘢痕組織的生成,最終發(fā)展為肝纖維化。

      Alegre等[25]發(fā)現(xiàn),IL-1主要調控肝損傷到肝纖維化的進程。在ALD中,IL-1β促進HSC增殖,與小鼠肝纖維化程度有關[26]。IL-1β以時間依賴的方式介導IL-1 Ⅰ型受體、c-jun氨基末端激酶和激活蛋白1信號通路,導致纖維化的產生,而這3種通路均和HSC的增殖有密切聯(lián)系[27]。有研究者[28]認為IL-1β對HSC的作用主要通過增加活化的HSC存活時長來促進纖維化。IL-1β也可通過使IL-1α mRNA表達上調,刺激HSC活化,增加膠原沉積的方式來誘使肝纖維化的發(fā)展[29]。

      4 IL-1β作為ALD治療靶點的研究前景

      在臨床上,抗IL-1β作為有吸引力的治療策略,針對ALD的炎癥與其他病理變化,引起較多的研究和關注。目前,已經批準了3種IL-1靶向藥物:IL-1受體拮抗劑Anakinra、可溶性誘騙受體Rilonacept和中和單克隆抗IL-1β抗體Canakinumab[30]。

      IL-1Ra作為IL-1β的拮抗劑,由肝細胞產生。IL-1Ra的體內干預阻斷了IL-1信號,因此能顯著減輕酒精誘導的肝臟炎癥、脂肪變性和損傷[31]。無論是用IL-1Ra阻斷IL-1β信號,減少IL-1β產生,還是特異性沉默Kupffer細胞中的IL-1β,都能抑制肝臟iNKT的聚集和激活,從而改善酒精性脂肪肝[19]。對小鼠使用IL-1受體拮抗劑Anakinra來抑制IL-1 Ⅰ型受體的表達可降低肝損傷的嚴重程度[32]。IL-1Ra還能阻斷大鼠氧自由基的產生,從而阻止肝臟的缺血/再灌注損傷[33]。基于IL-1Ra對于肝臟的多重作用,當前,IL-1Ra是在IL-1β靶點治療ALD的主要藥物,同時廣泛應用于其他與IL-1β有關的炎癥性和腫瘤性疾病。IL-1β介導的腫瘤微環(huán)境中的炎癥被認為在癌癥的侵襲、進展和轉移中起主要作用,已有研究[34]開始探討將IL-1受體拮抗劑應用于預防肺癌發(fā)生,雖然在實驗中降低了癌癥的發(fā)生率與死亡率,但是發(fā)生感染與膿毒癥的概率卻增加了。這種兩面性讓阻斷IL-1β作為治療靶點仍需更多臨床及動物研究。

      Canakinumab是人源性抗IL-1β單克隆抗體,其作用模式為中和IL-1β信號,從而抑制自身免疫性疾病患者的炎癥,當前,已投入對痛風、Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病、粥樣動脈硬化及自身炎癥性發(fā)熱綜合征的治療中[35]。

      IL-1β作為促炎介質,可調節(jié)ALD中發(fā)熱、厭食、消瘦、白細胞升高等臨床表現(xiàn);通過抑制脂肪酸氧化誘導肝脂肪變性,激活肝臟iNKT,生成TNFα,促進炎癥;活化HSC,加速肝纖維化過程。在ALD中的關鍵作用使之成為有潛力的治療靶點,IL-1β受體拮抗劑已經開始在臨床中試驗。另一方面,仍有許多與IL-1β相關的ALD發(fā)病機制,及其臨床研究尚未得到深入探索。今后仍需對IL-1β在ALD中的作用做更詳盡的研究,使其在臨床中得到更好的應用。

      利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

      作者貢獻聲明:全卉負責查找文獻,資料分析,撰寫論文;江宇泳負責擬定寫作思路,指導撰寫文章并最后定稿。

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