立體定向放射治療技術(shù)在小肝癌中的應(yīng)用

劉文君，杜 丹，陳寶杰，姚 婷，李賢富

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 放療科，四川 南充 637000

根據(jù)米蘭(Milan)標(biāo)準(zhǔn)，單發(fā)腫瘤直徑≤5 cm，或多發(fā)病灶數(shù)量≤3個且其中最大徑≤3 cm的肝細(xì)胞癌為小肝癌(small hepatocellular carcinoma, sHCC)；而我國結(jié)合患者情況將腫瘤最大直徑<5 cm作為sHCC定義標(biāo)準(zhǔn)[1]。sHCC的特點除了體積小，還有生長較慢、惡性程度普遍較低、發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性小、預(yù)后較好等特點[2]。目前最新的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[3]推薦肝切除術(shù)(hepatic resection, HR)、射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)、肝移植、經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization, TACE)等作為sHCC的主要治療方式。其中，HR和RFA是小肝癌的主要根治性治療手段。然而，HR多適用于肝功能良好的sHCC患者[3]；若腫瘤位于肝臟表面、穹隆頂部、膽管或大血管附近，RFA的使用受到限制[4]。因此，還應(yīng)該考慮其他局部根治性手段，如立體定向放療(stereotactic body radiotherapy, SBRT)[5-6]。

之前，由于正常肝組織的放射敏感性，低劑量全肝照射后發(fā)生放射性肝損傷的風(fēng)險，以及鄰近放射敏感器官(如胃、十二指腸)等原因，放射治療在HCC中受到了很大限制。近年來隨著放療設(shè)備的發(fā)展，SBRT技術(shù)的應(yīng)用，正常肝組織能得到很好的保護(hù)，放療在sHCC治療中的作用越來越突出。本文主要就SBRT治療sHCC的放射治療劑量、療效以及不良反應(yīng)等作一綜述。

1 SBRT技術(shù)

SBRT是利用多種影像設(shè)備采集腫瘤及周圍正常組織多模態(tài)影像，在治療計劃系統(tǒng)精確勾畫靶區(qū)和正常組織，利用立體定向原理和技術(shù)，將窄束放射線聚集于靶點，給予較大劑量照射，使腫瘤產(chǎn)生局灶性破壞，而將正常組織受到的損傷降至最低程度。SBRT用于sHCC的治療，必須滿足以下條件：非常精確的體位固定，四維CT的影像引導(dǎo)或腫瘤追蹤系統(tǒng)，放射線三維方向聚焦到腫瘤，腫瘤外正常組織和器官劑量迅速跌落。值得注意的是，圖像引導(dǎo)放射治療是SBRT實施的基礎(chǔ)[7]。目前射波刀(Cyber Knife)、螺旋斷層放射治療(TOMO)和帶有容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(VMAT)的直線加速器等均能用于SBRT[8]。其中射波刀具有在線校位、呼吸門控、圖像引導(dǎo)放療、實時跟蹤、易于實現(xiàn)非共面照射等功能，射波刀呼吸同步追蹤系統(tǒng)可引導(dǎo)加速器持續(xù)跟蹤腫瘤運動進(jìn)行同步照射，因此能更好地克服腹部腫瘤放療中的呼吸動度影響[9]。

2 SBRT治療sHCC的優(yōu)勢

SBRT與HR、RFA相比，其適應(yīng)證更為廣泛，尤其適用于：HR或RFA治療難度高的腫瘤，如腫瘤位于肝臟中央、肝門區(qū)、緊貼大血管；高齡患者；伴有內(nèi)科疾病患者，如肝功能失代償(對于Child-Pugh B級患者，行SBRT需要調(diào)整腫瘤劑量并嚴(yán)格限制正常組織劑量；但對于Child-Pugh C級患者，患者往往不能耐受且達(dá)不到放療根治劑量，故行SBRT須非常慎重)；HR或RFA后復(fù)發(fā)腫瘤；HR、RFA或介入后殘存腫瘤[6]。此外，SBRT采用較少的分次，與HR、RFA相比，可能更節(jié)省患者費用[10]。

3 呼吸運動管理

為確保SBRT計劃精準(zhǔn)實施，呼吸運動管理是必不可少的。目前，在SBRT治療肝臟腫瘤過程中用于管理呼吸運動的技術(shù)很多，如壓腹、呼吸門控、實時腫瘤追蹤、主動呼吸控制等[11]。其中，壓腹(給腹部施加固定壓力減少呼吸運動度)與其他技術(shù)相比更簡單，并且治療耗時短，值得推廣[12-13]。需要指出的是，已知有血栓形成風(fēng)險或結(jié)腸造口的患者不適合壓腹[12]。

4 靶區(qū)勾畫

實施SBRT治療，準(zhǔn)確的靶區(qū)勾畫能降低局部復(fù)發(fā)率及毒性。大體腫瘤體積為增強(qiáng)CT或MRI上可見的病灶。采用壓腹技術(shù)，內(nèi)靶區(qū)為包括不同呼吸時相的所有大體腫瘤體積的集合，計劃腫瘤體積為內(nèi)靶區(qū)外擴(kuò)0.3～0.5 cm[13-14]。將CT、MRI圖像融合，可以更加精準(zhǔn)的勾畫靶區(qū)[15]。值得注意的是，不同放療醫(yī)生對同一腫瘤的靶區(qū)勾畫往往有差異，除了通過教育培訓(xùn)減小差異，與其他學(xué)科特別是與放射科醫(yī)生合作也很重要。此外，還應(yīng)制訂統(tǒng)一的靶區(qū)勾畫標(biāo)準(zhǔn)[15]。

5 放射治療劑量

5.1 腫瘤劑量及分割模式 SBRT治療sHCC的最佳劑量分割模式至今仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。美國一項研究[16]顯示近幾年SBRT在肝癌治療中最常用的分割模式是50Gy/5Fx，其次是40Gy/5Fx和45Gy/3Fx。有研究[17]表明，HCC在常規(guī)分割放療中存在明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系。然而，使用SBRT治療sHCC時，在文獻(xiàn)報道的劑量范圍內(nèi)，這種劑量-效應(yīng)關(guān)系并不十分明確。有研究認(rèn)為較高劑量照射能提高療效，如Sun等[18]研究顯示生物有效劑量(biologically effective dose, BED)≥100Gy能顯著改善患者的總生存率(overall survival, OS)。也有研究認(rèn)為較低劑量的照射也能取得較好的療效，如Sheth等[16]研究表明BED≥100Gy并不能改善患者OS。有研究[19]顯示，對于最大直徑≤3 cm的sHCC，使用BED>100Gy的劑量，腫瘤可能得到很好的控制。然而，Ohri等[20]研究發(fā)現(xiàn)SBRT治療原發(fā)性肝癌患者，BED<100Gy10(α/β取10Gy)和BED>100Gy10兩組，腫瘤局部控制率(local control, LC)無顯著差異。Park等[19]認(rèn)為，放射總劑量和腫瘤大小均會影響SBRT后腫瘤LC，故應(yīng)根據(jù)腫瘤大小來確定處方劑量。當(dāng)然，最佳劑量除了考慮到腫瘤大小，還應(yīng)關(guān)注正常肝臟體積及劑量、患者肝功能情況、腫瘤位置、腫瘤周邊其他危及器官耐受劑量等。因此，在考慮到正常肝臟及周圍臟器可耐受的前提下，有必要對sHCC直徑進(jìn)行分層分析，來確定SBRT最佳的腫瘤處方劑量和分割方案，這需要前瞻性隨機(jī)對照研究得出可靠的結(jié)論。

5.2 正常肝組織限量 已有研究表明立體定向放射治療，患者肝功能為Child-Pugh A級，正常肝體積>700 cc，<15Gy/Fx×3Fx；正常肝體積>800 cc，<18Gy/Fx×3Fx是安全劑量[21]。正常肝組織劑量限制問題要結(jié)合患者肝功能水平考慮。Jung等[22]研究表明，正常肝臟的劑量體積參數(shù)無法預(yù)測發(fā)生放射性肝損傷(radiation-induced liver disease, RILD)的風(fēng)險，患者的基線肝功能水平才是與SBRT后發(fā)生RILD風(fēng)險相關(guān)的最重要因素。Son等[23]報道了36例sHCC患者中有12例在SBRT后出現(xiàn)2級及以上的肝毒性，這項研究不僅關(guān)注RILD，而且將Child-Pugh分級的進(jìn)展作為毒性的終點，經(jīng)多因素分析顯示，唯一與Child-Pugh分級進(jìn)展(4例，11%)相關(guān)的重要參數(shù)是接受劑量<18Gy的正常肝體積。因此，該作者建議接受<18Gy照射的正常肝臟體積應(yīng)>800 ml，以降低肝功能下降的風(fēng)險。目前，正常肝臟的特征性劑量體積參數(shù)仍需進(jìn)一步研究。若納入基線肝功能水平相當(dāng)?shù)膕HCC患者(如均為Child-Pugh A級)進(jìn)行前瞻性研究，其特征性劑量體積參數(shù)可能更易獲得。

5.3 周邊危及器官限量 對于周邊危及器官(如胃、小腸、腎臟、脊髓等)的劑量限制，國內(nèi)最新原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[3]推薦，SBRT分次數(shù)3～5次，胃和小腸最大劑量均應(yīng)<22.2～35Gy，雙腎平均劑量<10Gy，脊髓最大劑量<21.9～30Gy。國內(nèi)Su等[24]報道顯示，采用胃/小腸1 cc<25Gy/3～5Fx的劑量體積參數(shù)，3級及以上的上消化道出血發(fā)生率為3.0 %(4/132)，4例患者中有2例肝功能為Child-Pugh B級。Moore等[25]采用小腸Dmax<30Gy/3-5Fx的劑量限制，未出現(xiàn)2級及以上的胃腸道毒性。Kubo等[26]納入65例患者包括74個腫瘤(距胃腸道相對較遠(yuǎn)，位于肝臟外圍的sHCC)，采用胃腸道21 cc<30Gy/4Fx的劑量體積參數(shù)，結(jié)果未出現(xiàn)任何胃腸道毒性。因此，對于胃腸道劑量限制，應(yīng)考慮到患者自身情況(如肝功能)、腫瘤情況(如腫瘤位置)等因素。極少有研究報道SBRT治療sHCC的腎臟、脊髓毒性，可能是因為這些器官處于相對較遠(yuǎn)的位置。

6 療效

6.1 SBRT與HR比較 目前，HR是sHCC根治性治療的首選方式。HR多適用于肝功能良好、可切除的sHCC患者，而對于肝功能失代償、手術(shù)難度大的sHCC患者，HR的應(yīng)用受到限制。已有研究表明，Child-Pugh A級肝硬化和乙型或丙型肝炎合并肝硬化的sHCC患者采用SBRT治療取得了與HR相似的療效。Su等[27]對117例有1個或2個結(jié)節(jié)、Child-Pugh A級肝硬化的sHCC患者進(jìn)行了回顧性研究，他們采用傾向性評分匹配分析了66例患者，研究結(jié)果表明，SBRT和HR治療sHCC具有相似的OS和無進(jìn)展生存率(progression-free survival, PFS)，5年OS分別為74.3 %、69.2 %，P=0.405；5年P(guān)FS分別為43.9 %、35.9 %，P=0.945。與HR相比，SBRT具有侵襲性小、并發(fā)癥少的優(yōu)點。Sun等[28]納入317例單發(fā)sHCC患者(合并乙型或丙型肝炎、肝硬化)，也采用傾向性評分匹配分析了208例患者，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)SBRT和HR對sHCC患者提供了相似的OS(5年OS分別為71.0 %、70.7 %，P=0.673)和PFS(5年P(guān)FS分別為49.0 %、47.3 %，P=0.350)，作者認(rèn)為SBRT可能是治療sHCC合并肝炎肝硬化的一種有效的HR替代方案，特別是腫瘤難以手術(shù)切除，SBRT可能是首選。但這些均為回顧性研究，期待一項前瞻性隨機(jī)對照研究證實SBRT的療效。

6.2 SBRT與RFA比較 目前，RFA是sHCC非手術(shù)治療最常選擇的根治性治療手段。然而腫瘤位于大血管、膽管、膈下區(qū)域等附近，RFA可能會增加并發(fā)癥的風(fēng)險，此時也可考慮采用SBRT。Seo等[29]采用Markov模型分析顯示，對于直徑≤3 cm的sHCC，RFA組和SBRT組的預(yù)期5年OS分別為58.5 %和61.1 %，兩者幾乎相同；如果腫瘤直徑在2～3 cm，RFA組和SBRT組的1年局部復(fù)發(fā)率分別為21.1 %和5.4 % (P<0.05)，因此該作者認(rèn)為對于直徑在2～3 cm的sHCC，SBRT可能更有優(yōu)勢。Wahl等[30]研究發(fā)現(xiàn)，對于直徑≥2 cm的sHCC，SBRT比RFA有更好的LC，但對于直徑<2 cm的sHCC，兩者差異并不顯著；RFA組1、2年OS分別為69.6 %、52.9 %，SBRT組1、2年OS分別為74.1 %、46.3 %，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Kim等[31]研究表明，位于膈下區(qū)域的sHCC，特別是直徑>3 cm的腫瘤，SBRT組(2年累積局部復(fù)發(fā)率為18.7 %)比RFA組(2年累積局部復(fù)發(fā)率為32.1 %)顯示出更好的LC；在傾向性評分匹配之后，SBRT組和RFA組的2年累積病死率分別為22.4 %和28.9 %(P=0.308)。從以上三個回顧性研究中可以得出初步結(jié)論，對于直徑相對較大的危險部位(如位于大血管、膽管、膈下區(qū)域等附近)的sHCC，SBRT比RFA可能有更好的療效，期待前瞻性隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步證實。

7 不良反應(yīng)

SBRT治療sHCC的不良反應(yīng)主要包括肝臟毒性、胃腸道毒性及其他毒性。其中，3級及以上(根據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版)的肝臟毒性主要表現(xiàn)為RILD。RILD是指轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶比正常上限或預(yù)處理水平至少升高2.5～5倍和/或膽紅素至少升高1.5～3倍，和/或在SBRT后3個月內(nèi)發(fā)生無疾病進(jìn)展的非惡性腹水[22,32]。患者肝功能越差，SBRT后發(fā)生RILD風(fēng)險越高。Jung等[22]經(jīng)多因素分析表明，Child-Pugh分級是預(yù)測2級或以上RILD的重要指標(biāo)；在不能切除的sHCC患者中，Child-Pugh B級肝硬化的患者在SBRT后更容易發(fā)展為2級或以上的RILD。患者一旦發(fā)生RILD往往難以恢復(fù)，因此重在預(yù)防，對于肝功能為Child-Pugh B級的sHCC患者，可適當(dāng)降低單次劑量、增加放療次數(shù)。3級及以上的胃腸道毒性主要表現(xiàn)為上消化道出血。Baumann等[33]報道的1例胃出血患者，TACE被認(rèn)為是一個主要的促成因素。Su等[24]報道的4例上消化道出血患者中，有2例肝功能為Child-Pugh B級。其他3級及以上的毒性多表現(xiàn)為血液系統(tǒng)毒性(血小板減少和/或白細(xì)胞減少)、膽道狹窄。發(fā)生3級及以上血小板減少和/或白細(xì)胞減少的患者，往往在SBRT之前就有1～3級血液系統(tǒng)毒性(多由其他治療手段引起，如TACE)[26,34]。出現(xiàn)3級膽道狹窄的患者，腫瘤往往位于肝臟中央[4,19]。總之，SBRT治療sHCC患者的不良反應(yīng)一般較輕，多為1～2級，很少出現(xiàn)3級及以上的不良反應(yīng)[13-14，35]。

8 總結(jié)

sHCC是一種常見的惡性疾病，HR、RFA仍是sHCC患者的主要根治性治療方式。根據(jù)目前的研究，SBRT治療sHCC患者，療效好，不良反應(yīng)可控。因此在無前瞻性隨機(jī)對照研究的前提下，對于無手術(shù)和消融適應(yīng)證，或不愿接受有創(chuàng)治療的sHCC患者，可考慮采用SBRT。期待一項前瞻性隨機(jī)對照研究證實SBRT的療效，使更多的sHCC患者達(dá)到根治。另外，SBRT治療sHCC最佳的腫瘤劑量分割模式及正常肝臟的特征性劑量體積參數(shù)尚未明確，仍需進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉文君復(fù)雜資料收集、分析，撰寫論文，修改論文；杜丹、陳寶杰、姚婷負(fù)責(zé)參與收集、分析、討論資料，修改論文；李賢富負(fù)責(zé)課題設(shè)計，擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。