《生物藥劑學(xué)》課程的高階創(chuàng)新與教學(xué)實(shí)踐

繆迎羚,周毅,李欣,韋敏燕,杜玲然,黨元野,余細(xì)勇

(廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 511436)

2018年11月24日，教育部高教司司長吳巖在第十一屆“中國大學(xué)教學(xué)論壇”上提出了“兩性一度”的金課標(biāo)準(zhǔn)，即高階性、創(chuàng)新性、挑戰(zhàn)度。將書本知識(shí)的傳授與素質(zhì)能力的培養(yǎng)進(jìn)行有機(jī)融合，提高學(xué)生的綜合能力與創(chuàng)新思維成為新時(shí)代課程建設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)。

生物藥劑學(xué)是一門連接醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與制劑設(shè)計(jì)的交叉學(xué)科，通過研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄的過程，闡明藥物的療效與劑型、機(jī)體等因素的關(guān)系[1-3]，是藥學(xué)專業(yè)的主干課程之一，對(duì)于新藥研發(fā)、劑型設(shè)計(jì)、臨床合理用藥等具有重要的指導(dǎo)意義[4-5]。

傳統(tǒng)的生物藥劑學(xué)授課是基于課本章節(jié)分別對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄進(jìn)行理論知識(shí)的介紹，內(nèi)容較為枯燥，缺乏整體性，并且這種方式更側(cè)重知識(shí)的傳授，即使是引入一些臨床用藥案例的介紹，也是簡單以知識(shí)點(diǎn)的理解為目的，在學(xué)生的創(chuàng)新思維、綜合素質(zhì)能力的培養(yǎng)方面效果欠佳[6-7]。

作為一門交叉學(xué)科，生物藥劑學(xué)與醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、生物化學(xué)等學(xué)科關(guān)聯(lián)緊密，且隨著各學(xué)科的迅速發(fā)展，對(duì)生物藥劑學(xué)知識(shí)的更新也提出了更高的要求[8]。針對(duì)生物藥劑學(xué)課程特點(diǎn)，結(jié)合廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院學(xué)科優(yōu)勢(shì)，本文提出將分子藥劑學(xué)與表觀藥理學(xué)前沿研究內(nèi)容融合到授課過程中，拓展學(xué)生對(duì)學(xué)科的認(rèn)識(shí)，從內(nèi)容的高度、深度方面著手，提高生物藥劑學(xué)課程的高階性、創(chuàng)新性和挑戰(zhàn)度。

1 生物藥劑學(xué)與分子藥劑學(xué)的融合

1.1 生物藥劑學(xué)與分子藥劑學(xué)融合的意義

我國的醫(yī)藥行業(yè)雖已取得明顯的進(jìn)步，但國內(nèi)制藥技術(shù)水平還比較低，尤其是在開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥、新制劑方面仍需長足發(fā)展。制劑水平的提高離不開高素質(zhì)技術(shù)人才的培養(yǎng)。近年來，藥劑學(xué)的發(fā)展十分迅速，已經(jīng)從傳統(tǒng)的藥物制劑向分子藥劑學(xué)領(lǐng)域拓展[9]。將分子藥劑學(xué)與生物藥劑學(xué)知識(shí)融合，可以幫助學(xué)生加強(qiáng)對(duì)交叉學(xué)科的理解，拓展視野，了解新時(shí)代下藥物制劑的研究和發(fā)展方向。

1.2 課程設(shè)計(jì)思路

新型給藥系統(tǒng)的研究是目前分子藥劑學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要研究方向，例如納米藥物，其是通過納米載體的作用將藥物運(yùn)送到病灶部位發(fā)揮治療效果。那么納米藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程相比于傳統(tǒng)藥物有何不同？對(duì)于一個(gè)新開發(fā)的藥物制劑，應(yīng)該如何對(duì)其生物藥劑學(xué)性能進(jìn)行評(píng)價(jià)研究？更進(jìn)一步的，從生物藥劑學(xué)的性能出發(fā)，如何指導(dǎo)制劑設(shè)計(jì)，以獲得性能更好的藥物制劑？

圖1 藥物制劑與生物藥劑學(xué)性質(zhì)的關(guān)系

基于該思路，我們通過向?qū)W生介紹不同種類的納米藥物載體，如脂質(zhì)體、聚合物膠束、細(xì)胞膜仿生材料等制劑特點(diǎn)，并展示在科研工作中具體如何評(píng)價(jià)其生物藥劑學(xué)性質(zhì)，闡明藥物制劑的種類、結(jié)構(gòu)如何與治療效果關(guān)聯(lián)，進(jìn)而引導(dǎo)學(xué)生思考如何根據(jù)疾病的特點(diǎn)進(jìn)行制劑的選擇和設(shè)計(jì)。這樣的方式有利于學(xué)生對(duì)生物藥劑學(xué)相關(guān)知識(shí)的整體把握，同時(shí)可以幫助他們活學(xué)活用，將課本的理論知識(shí)與新藥研發(fā)過程聯(lián)系起來，理解如何將生物藥劑學(xué)理論應(yīng)用到制劑開發(fā)過程中。

1.3 課程實(shí)施案例

例如具有靶向功能的納米藥物部分，首先介紹靶向制劑的原理、具有靶向功能的納米材料種類，再舉例介紹靶向制劑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布過程與特點(diǎn)，藥物如何通過被動(dòng)靶向或主動(dòng)靶向原理進(jìn)入病灶部位，到達(dá)病灶部位后如何釋放藥物發(fā)揮治療作用，以及不同疾病的病理環(huán)境與正常組織的不同之處，比如腫瘤部位具有更低的pH環(huán)境、更高濃度的還原型谷胱甘肽(GSH)和活性氧(ROS)、更高的葉酸受體表達(dá)量等。在了解了靶向藥物制劑是如何通過對(duì)病灶部位的特殊響應(yīng)性起到靶向和控制藥物釋放的效果之后，再介紹藥物和載體又分別通過怎樣的過程進(jìn)行代謝和排泄，會(huì)受到哪些因素的影響，并通過文獻(xiàn)中具體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)展示相關(guān)的評(píng)價(jià)方法和手段。在基于對(duì)靶向制劑的生物藥劑學(xué)性質(zhì)有所了解的基礎(chǔ)上，再向其拋出臨床用藥時(shí)遇到的具體問題，引導(dǎo)他們思考產(chǎn)生問題的原因，進(jìn)而考慮如何有針對(duì)性地進(jìn)行藥物制劑設(shè)計(jì)。

再比如組織工程藥物制劑部分，新型的組織工程支架材料多為一些可生物降解的材料，其與傳統(tǒng)的支架材料相比具有可避免二次手術(shù)、減少免疫排斥反應(yīng)、可作為藥物緩釋載體等優(yōu)勢(shì)。通過介紹該類藥物制劑發(fā)揮治療效果的原理、在體內(nèi)的降解時(shí)間、降解機(jī)制、代謝與排泄途徑等是如何、怎樣進(jìn)行評(píng)價(jià)等內(nèi)容，引導(dǎo)學(xué)生思考如何根據(jù)不同的使用需求對(duì)組織工程支架材料的性質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，以發(fā)揮更好的治療效果。

1.4 目標(biāo)效果

將分子藥劑學(xué)與生物藥劑學(xué)知識(shí)結(jié)合，對(duì)于藥物劑型設(shè)計(jì)、制劑材料選擇等具有指導(dǎo)意義。該內(nèi)容的引入，可將學(xué)生的思維從傳統(tǒng)的藥劑學(xué)和生物藥劑學(xué)知識(shí)中拓展出來，了解各種新劑型設(shè)計(jì)原理及思路，向具備創(chuàng)新能力的高素質(zhì)藥物制劑人才發(fā)展。

2 生物藥劑學(xué)與表觀遺傳藥理學(xué)的融合

2.1 生物藥劑學(xué)與表觀遺傳藥理學(xué)融合的意義

表觀遺傳藥理學(xué)是研究表觀遺傳編碼基因或靶標(biāo)酶對(duì)藥物的反應(yīng)和毒性及其機(jī)制變化的重要領(lǐng)域，在增加對(duì)藥物作用和藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)、發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)等方面具有重要意義[10]。表觀遺傳藥理學(xué)機(jī)制一方面可以為新藥研發(fā)提供新的靶點(diǎn)，另一方面根據(jù)表觀遺傳藥物的生物藥劑學(xué)特性，又可以為新型藥物制劑的設(shè)計(jì)提供新的思路，并指導(dǎo)臨床合理用藥。學(xué)生通過該內(nèi)容的學(xué)習(xí)，可以對(duì)生物藥劑學(xué)中的藥理學(xué)機(jī)制有更深入的了解，拓展新領(lǐng)域思路。

圖2 表觀遺傳藥理學(xué)和生物藥劑學(xué)與藥物制劑設(shè)計(jì)的關(guān)系

2.2 課程實(shí)施案例

人類的許多疾病中都被發(fā)現(xiàn)存在表觀遺傳的改變，通過抑制此類表觀遺傳畸變可以開發(fā)出相應(yīng)的表觀藥物，起到治療作用。首先向?qū)W生介紹癌癥中出現(xiàn)的抑癌基因特異性甲基化，以及針對(duì)該特征開發(fā)出的以DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)、組蛋白去乙酰化酶(HDAC)等為靶標(biāo)的抑制劑，即表觀遺傳藥物，如阿扎胞苷、地西他濱、貝林司他、帕比司他、羅米地辛、伏瑞斯特等。接著又拓展此類藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)，介紹表觀遺傳藥物如HDAC抑制劑，其使用被認(rèn)為可以打開染色質(zhì)，因此在與化療藥物如卡鉑、紫杉醇等聯(lián)合使用時(shí)可以提高治療效果。根據(jù)這樣的思路，就形成了根據(jù)表觀遺傳藥理學(xué)特性指導(dǎo)新藥物靶點(diǎn)開發(fā)，進(jìn)而研發(fā)新的表觀遺傳藥物，又根據(jù)藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)，指導(dǎo)臨床用藥以及新藥物制劑設(shè)計(jì)過程的思維理念。

此外，在干細(xì)胞治療方面，可向?qū)W生介紹通過對(duì)干細(xì)胞分化的表觀遺傳學(xué)調(diào)控可以將干細(xì)胞定向分化為特定的細(xì)胞系，這對(duì)于干細(xì)胞治療的安全性和有效性至關(guān)重要。進(jìn)而引導(dǎo)學(xué)生思考得出：在制備干細(xì)胞組織工程支架制劑時(shí)，可根據(jù)病灶部位的特征和治療需求，基于其表觀遺傳機(jī)制，對(duì)干細(xì)胞支架材料細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)，引入調(diào)控因子等物質(zhì)，使干細(xì)胞發(fā)生定向分化，進(jìn)而達(dá)到治療目的。

2.3 目標(biāo)效果

將表觀遺傳藥理學(xué)與生物藥劑學(xué)知識(shí)結(jié)合，在靶點(diǎn)尋找、個(gè)性化治療、制劑設(shè)計(jì)等方面均具有積極作用。該內(nèi)容的引入，對(duì)于加深學(xué)生對(duì)藥物作用機(jī)制、藥物相互作用原理等內(nèi)容的理解，以及拓展知識(shí)寬度、創(chuàng)新思維培養(yǎng)方面可起到很好的效果。

3 教學(xué)實(shí)施及效果

3.1 教學(xué)實(shí)施基礎(chǔ)

廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院在分子藥劑學(xué)、表觀遺傳藥理學(xué)領(lǐng)域均有一系列具備較好研究成果的教師，在相應(yīng)領(lǐng)域有深入的研究和把控能力。同時(shí)對(duì)于有興趣的同學(xué)，可以提供進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)。此外，由廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院主導(dǎo)出版的《新編藥劑學(xué)理論與臨床》和《表觀遺傳藥理學(xué)》教材，為分子藥劑學(xué)及表觀遺傳藥理學(xué)前沿內(nèi)容在教學(xué)中的實(shí)施提供了有力依據(jù)。

3.2 教學(xué)過程及評(píng)價(jià)

在改革后的生物藥劑學(xué)教學(xué)過程中，把教學(xué)重點(diǎn)從理論知識(shí)的記憶轉(zhuǎn)變?yōu)閷W(xué)生綜合能力的培養(yǎng)，因此，在教學(xué)過程和成績?cè)u(píng)定方面也做了相應(yīng)調(diào)整。

在教學(xué)過程實(shí)施方面，將傳統(tǒng)的純理論授課模式更改為50%理論授課+50% PBL教學(xué)。

圖3 教學(xué)實(shí)施過程

首先，在理論授課部分，教師首先分專題進(jìn)行介紹，并利用超星平臺(tái)實(shí)現(xiàn)線上-線下混合式教學(xué)過程。教師課前在線上平臺(tái)發(fā)布文獻(xiàn)資料及思考題，鼓勵(lì)學(xué)生自主閱讀后進(jìn)行思考，提出疑問，激發(fā)學(xué)習(xí)興趣，之后通過課堂學(xué)習(xí)再進(jìn)行線上思考題的討論、總結(jié)，提高教學(xué)質(zhì)量、鍛煉學(xué)生獨(dú)立思考能力。

在學(xué)生通過專題介紹對(duì)相關(guān)領(lǐng)域研究有一定認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，發(fā)布PBL主題任務(wù)，學(xué)生在課后進(jìn)行文獻(xiàn)查閱和分小組討論后匯總成PPT進(jìn)行課堂匯報(bào)，通過課上小組間的提問和教師的思路引導(dǎo)，最終形成一篇文字總結(jié)。PBL教學(xué)有利于在拓展學(xué)生知識(shí)面的同時(shí)鍛煉其文獻(xiàn)查閱能力、團(tuán)隊(duì)協(xié)作能力、歸納總結(jié)能力、創(chuàng)新思維能力等綜合素質(zhì)。

圖4 成績?cè)u(píng)定方法

在成績的評(píng)定方面，提高形成性評(píng)價(jià)占比，將重點(diǎn)放在線上習(xí)題、討論以及PBL過程中，更加強(qiáng)調(diào)學(xué)習(xí)過程和思維鍛煉，通過這樣的方式將學(xué)生從對(duì)理論的死記硬背中解放出來，真正做到學(xué)以致用。

3.2 教學(xué)效果

通過課前思考、課堂引導(dǎo)、課后總結(jié)的教學(xué)過程，學(xué)生可以充分理解生物藥劑學(xué)相關(guān)知識(shí)點(diǎn)，了解和初步嘗試?yán)梅肿铀巹W(xué)和表觀遺傳藥理學(xué)與生物藥劑學(xué)的關(guān)聯(lián)指導(dǎo)藥物制劑設(shè)計(jì)，對(duì)藥物制劑研發(fā)過程形成初步認(rèn)知，并在此過程中學(xué)會(huì)文獻(xiàn)查閱技能，通過歸納、總結(jié)、思考、匯報(bào)、整理過程鍛煉其綜合素質(zhì)能力。

4 總 結(jié)

目前，我國制藥行業(yè)的藥物制劑研發(fā)和生產(chǎn)能力相對(duì)不足，藥物進(jìn)入體內(nèi)后治療效果較差。因此，創(chuàng)新人才的培養(yǎng)對(duì)于提高我國制藥行業(yè)水平具有重要意義。我們通過將本學(xué)院學(xué)科優(yōu)勢(shì)及特色方向的分子藥劑學(xué)、表觀藥理學(xué)前沿研究內(nèi)容與生物藥劑學(xué)知識(shí)融合，結(jié)合PBL教學(xué)方法，對(duì)于提升學(xué)科內(nèi)容深度，激發(fā)學(xué)生科研興趣，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力，促進(jìn)生物藥劑學(xué)在新藥研發(fā)、制劑設(shè)計(jì)、臨床合理用藥等方面的應(yīng)用具有重要意義，真正發(fā)揮出“科研反哺教學(xué)”的優(yōu)勢(shì)。