大劑量重組人生長激素治療對矮小癥患兒生長發(fā)育相關(guān)指標的影響

袁紅虹，韓雯雯，王靜靜

矮小癥是指兒童的身高較同地域、同性別、同年齡兒童平均身高低2個標準差，且生長速率(GV)<5 cm/年的一種較為常見的內(nèi)分泌性疾病[1]。矮小癥的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，據(jù)調(diào)查我國矮小癥患兒約3900萬，身材矮小會對患兒的身心健康造成不利影響，使患兒出現(xiàn)自卑膽怯的心理，不利于患兒融入社會和正常生活[2]。導(dǎo)致兒童出現(xiàn)身材矮小的因素很多，矮小癥的病因主要有生長激素缺乏癥、Turner綜合征、特發(fā)性矮小癥、宮內(nèi)發(fā)育遲緩，以及甲狀腺功能減退和不同程度的骨骼疾病[3]。臨床對于矮小癥強調(diào)早發(fā)現(xiàn)、及時確診和盡早治療，患兒年齡越小其骨骺的軟骨層增生和分化越活躍，對藥物的反應(yīng)效果越好，對于身材矮小癥狀的治療越明顯，生長的潛力也更大[4]。重組人生長激素(rhGH)是治療矮小癥的主要藥物，能夠增加矮小癥患兒的GV并改善最終身高[5]，然而目前國內(nèi)rhGH治療矮小癥的劑量尚未統(tǒng)一，因患兒多存在生長激素抵抗現(xiàn)象，故多建議增加rhGH劑量。本研究旨在探究大劑量rhGH治療對矮小癥患兒身高標準差積分(HtSDS)、GV、預(yù)測成年身高(PAH)等指標及并發(fā)癥的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月—2020年6月我院收治的矮小癥100例為研究對象。①納入標準：均符合臨床關(guān)于矮小癥的診斷標準[6]；患兒生命體征穩(wěn)定；患兒出生時體質(zhì)量和身長正常，身體勻稱；患兒當前身高低于同地區(qū)、同性別、同年齡正常發(fā)育兒童身高2個標準差，且出生2年未實現(xiàn)生長追趕；患兒家屬知情同意配合研究。②排除標準：認知障礙、聽力障礙患兒；其他先天代謝性疾病患兒；重要器官或功能異常者。根據(jù)用藥劑量不同將患兒分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組男28例，女22例；年齡5～11(8.1±2.2)歲；疾病類型：生長激素缺乏癥25例，特發(fā)性矮小癥12例，Turner綜合征13例。對照組男24例，女26例；年齡5～12(8.2±2.4)歲；疾病類型：生長激素缺乏癥24例，特發(fā)性矮小癥13例，Turner綜合征13例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2方法 兩組均制定科學(xué)合理的飲食計劃，及時補充鈣劑、維生素D等，同時指導(dǎo)患兒配合適度運動。在此基礎(chǔ)上，對照組給予小劑量rhGH注射液(長春金賽藥業(yè)股份有限公司，批號：201904046)皮下注射，劑量為0.10～0.15 U/(kg·d)，每日睡前1 h注射。觀察組給予大劑量rhGH注射液皮下注射，劑量為0.16～0.20 U/(kg·d)，每日睡前1 h注射。兩組治療周期為12個月。治療期間按時復(fù)查常規(guī)體格發(fā)育指標(身高、體質(zhì)量)和血尿常規(guī)，注意觀察有無用藥不良反應(yīng)和藥物療效。

1.3觀察指標 ①比較兩組治療前后的HtSDS[7]，包括年齡對應(yīng)身高標準差積分(HtSDSCA)和骨齡對應(yīng)身高標準差積分(HtSDSBA)；以同年齡段的正常男女兒童身高參考值計算HtSDS，HtSDSCA=(實際測量身高-同齡正常兒童身高的均值)/同齡身高標準差，HtSDSBA計算方法為在治療前后，對患兒左手進行手骨、腕骨和橈尺干正位X線檢查，骨齡采用手腕骨骨齡圖譜法進行判定，由專業(yè)人員閱片評定患兒的骨齡，計算HtSDSBA。②比較兩組治療前后GV和PAH[8]，GV為患兒每年身高生長的數(shù)值，PAH按照患兒骨齡由專業(yè)人員進行推定。③比較兩組治療前后血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)水平[9]，采集患兒空腹靜脈血5 ml，離心分離血清后，使用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(迪瑞醫(yī)療科技有限公司)，采用化學(xué)發(fā)光法測定IGF-1和IGFBP-3水平，上述操作均嚴格按照試劑盒(迪瑞醫(yī)療科技有限公司)說明書進行。④觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血糖升高、肢體痛，以及其他不良反應(yīng)如甲狀腺功能低下、肝功能異常等。

2 結(jié)果

2.1HtSDSCA和HtSDSBA比較 治療前，兩組HtSDSCA和HtSDSBA比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組HtSDSCA和HtSDSBA均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 不同劑量rhGH治療矮小癥兩組治療前后HtSDSCA和HtSDSBA比較

2.2GV和PAH比較 治療前，兩組GV和PAH比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組GV和PAH均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 不同劑量rhGH治療矮小癥兩組治療前后GV和PAH比較

2.3血清IGF-1和IGFBP-3水平比較 治療前，兩組血清IGF-1和IGFBP-3水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清IGF-1和IGFBP-3水平均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 不同劑量rhGH治療矮小癥兩組治療前后血清IGF-1和IGFBP-3水平比較

2.4不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)血糖升高4例、肢體痛3例、其他1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.00%。對照組出現(xiàn)血糖升高1例、肢體痛2例、其他1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組發(fā)生的不良反應(yīng)均可耐受，停藥后血糖恢復(fù)至正常水平，肢體痛消失。

3 討論

矮小癥是一組因先天遺傳或后天疾病因素所致的生長發(fā)育障礙性疾病[10]。在各種病因中，生長激素缺乏性矮小癥最常見，其主要的癥狀為患兒生長緩慢，骨骼發(fā)育功能不全，可能伴有性器官不發(fā)育或第二性征缺乏等[11]。根據(jù)身材比例又可分為身材不相稱和身材相稱兩類，身材不相稱主要表現(xiàn)為患兒四肢短或軀干短小，但頭部與身體比例過大；身材相稱主要表現(xiàn)為患兒頭部、四肢及軀干呈同等比例減小，多由于出生時或嬰兒早期其他疾病導(dǎo)致，還可能引起多個系統(tǒng)的發(fā)育不良[12]。目前，rhGH是治療矮小癥的有效藥物，能夠促進和誘導(dǎo)靜止期軟骨細胞轉(zhuǎn)向增殖期轉(zhuǎn)化，通過人體器官組織產(chǎn)生IGF-1促進增殖期軟骨細胞加速增殖和分化進而促進骨生長[13]。因此，對骨骺尚未閉合的矮小癥患兒早期給予大劑量rhGH治療，可以改善生長激素抵抗情況，促進身高增長和體格發(fā)育。

本研究數(shù)據(jù)顯示，大劑量和小劑量rhGH均能不同程度地促進患兒生長發(fā)育，但治療后觀察組HtSDSCA、HtSDSBA、GV、PAH均高于對照組，說明大劑量rhGH治療更能促進患兒HtSDS的增加，提高GV和PAH，與相關(guān)研究結(jié)果一致[14]。分析原因為部分矮小癥患兒是由下丘腦-垂體前葉功能障礙導(dǎo)致生長激素分泌不足引起的，使用大劑量rhGH可以有效補充缺乏的生長激素，從而恢復(fù)正常生長發(fā)育。另外，且迪和楊凡[15]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)大劑量rhGH治療，矮小癥患兒在2.5年后身高增長達到2個標準差，而小劑量治療需要5.5年，提示大劑量rhGH治療可更早實現(xiàn)生長追趕，也印證了本文的觀點。

IGF-1能夠促進多種來源的軟骨細胞分裂增殖，并促進軟骨基質(zhì)合成，增強細胞生物酶的活性；IGFBP-3是一種促進骨生長的多功能調(diào)節(jié)因子，可與IGF-1協(xié)同作用對骨的生長和分化發(fā)揮調(diào)控作用。本研究還表明，治療后，觀察組血清IGF-1和IGFBP-3水平均高于對照組，說明大劑量rhGH治療可以提高矮小癥患兒血清IGF-1和IGFBP-3水平。分析原因為rhGH治療時部分矮小癥患兒可能出現(xiàn)IGF-1抵抗反應(yīng)導(dǎo)致療效降低，大劑量治療時可以降低IGF-1抵抗反應(yīng)，通過提高機體生長激素和堿性磷酸酶水平，促進IGF-1和IGFBP-3的平衡和升高，使患兒骨骼發(fā)育，加快其生長的速度和進程，這與舒靜娜和祁建鳳[16]的研究觀點一致。

rhGH治療會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)如甲狀腺功能低下、肝功能異常、脊柱側(cè)彎、誘發(fā)腫瘤、注射部位紅腫疼痛、血糖升高、肢體痛等[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組出現(xiàn)不同例數(shù)的血糖升高、肢體痛患兒，但不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且上述不良反應(yīng)癥狀較輕，在可耐受范圍內(nèi)，均在對癥處理和停藥后消失，而且未對患兒的生長發(fā)育造成不良影響，說明短期內(nèi)使用大劑量rhGH不會對矮小癥患兒的身體功能和器官造成損傷，在保證療效的同時具備安全性和有效性。

綜上所述，大劑量rhGH對矮小癥患兒的療效顯著，對HtSDS、GV、PAH及血清IGF-1和IGFBP-3的改善作用更強，有利于患兒的生長發(fā)育，但在臨床實際應(yīng)用過程中應(yīng)注意觀察用藥不良反應(yīng)并及時對癥處理。