安萍 于紅剛

病毒感染是胃腸道感染性疾病的常見原因之一。隨著新型冠狀病毒肺炎(COVID-19，簡稱新冠肺炎)的暴發(fā)，病毒感染與胃腸道疾病的相關(guān)性再次引起學者的廣泛關(guān)注。目前認為，Epstein-Barr病毒(EBV)與胃癌的發(fā)病相關(guān)，EBV與巨細胞病毒(CMV)作為腸道感染病因均參與炎癥性腸病(IBD)的病情變化。本文對EBV、CMV及新型冠狀病毒與胃腸道疾病關(guān)系的研究進展進行分析論述。

一、EBV

EBV是一種普遍存在的人類單純皰疹病毒，又稱4型人類皰疹病毒[1]。EBV主要感染B淋巴細胞，在某些情況下也可感染T淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)和上皮細胞[2]。急性感染患者可以發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大為主要臨床表現(xiàn)。初次感染后，EBV即在宿主B淋巴細胞中永久潛伏，多數(shù)形成無癥狀的隱性感染，EBV處于休眠狀態(tài)[3]。潛伏EBV可在免疫功能低下時被再激活，產(chǎn)生病毒復制，形成病毒血癥，引起相應的臨床癥狀[4]。EBV感染表現(xiàn)多樣，包括傳染性單核細胞增多癥、吞噬性淋巴細胞組織細胞增多癥和淋巴增生性疾病[5]。

1.EBV與胃癌

EBV是最早被發(fā)現(xiàn)的致癌病毒，與多種惡性腫瘤如Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、NK/T細胞淋巴瘤及鼻咽癌等的發(fā)生有關(guān)，約占所有人類惡性腫瘤的1.8%[6]。1990年代初，Burke等[7]發(fā)現(xiàn)并提出EBV與胃淋巴上皮瘤樣癌胃癌(LLGC)的發(fā)病相關(guān)。Shibata等[8]在胃腺癌細胞及癌旁異常上皮細胞中檢測出EBV后，大量研究證實了EBV在胃癌發(fā)生中的重要作用。

目前，EBV相關(guān)胃癌的發(fā)病機制仍未明確。一般認為，病毒所致宿主基因組異常、EBV基因編碼癌蛋白對細胞致癌途徑的影響均可導致胃癌的發(fā)生[9]。多數(shù)患者在EBV相關(guān)胃癌發(fā)生前處于EBV潛伏感染狀態(tài)，高表達EB病毒核抗原1(EBNA1)、EB病毒編碼的小RNA(EBER)、Bam HI-A片段轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(BART)和BART miRNA，而在40%的患者中可檢測到潛伏膜蛋白2A(LMP2A)[10]。有證據(jù)表明，EBV潛伏感染致其潛伏基因的表達可引發(fā)宿主基因組異常，如DNA甲基化異常等[11]。EBV感染診斷的金標準是組織學原位雜交檢測EBV編碼的小RNA-1(EBER1)。Tavakoli等[1]對來自26個國家的20 361例胃癌患者的EBV感染情況進行Meta分析，結(jié)果顯示，胃癌患者EBV的感染率為8.77%，且EBV感染與胃癌的發(fā)生風險密切相關(guān)。

EBV相關(guān)胃癌根據(jù)癌癥基因組圖譜分為4種亞型：EBV陽性胃癌(9%)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定胃癌(22%)、遺傳穩(wěn)定胃癌(20%)和染色體不穩(wěn)定胃癌(50%)。新型的免疫制劑可能對EBV陽性和微衛(wèi)星不穩(wěn)定胃癌有效[12]。EBV相關(guān)胃癌缺乏特異性臨床表現(xiàn)。男性和60歲以下患者EBV相關(guān)胃癌的發(fā)病率較高[13]；多發(fā)生于胃底和胃體，表現(xiàn)為新生物或潰瘍，并伴有淋巴細胞浸潤，易向黏膜下層侵犯，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險較低[1]。

2.EBV與腸道感染

腸道富含淋巴組織，是EBV感染的好發(fā)部位。姜支農(nóng)等[14]將EBV感染性腸道疾病分為6類，即EBV隱性感染、急性EBV感染性腸炎、慢性活動性EBV感染(伴有系統(tǒng)性癥狀)、腸道局限性EBV感染不伴系統(tǒng)性癥狀(多數(shù)為機會性感染)、腸道EBV感染伴噬血細胞綜合征和腸道EBV相關(guān)惡性腫瘤。其中，活動性腸道EBV感染可引起腸道淋巴組織增生、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大等。腸道慢性活動性EBV感染應與炎癥性腸病(IBD)相鑒別。兩者在內(nèi)鏡和病理表現(xiàn)方面相似，但EBV感染性腸炎除有系統(tǒng)性癥狀外，膿血便及里急后重等直腸刺激癥狀較為少見。

IBD是一種主要影響胃腸道的自身免疫性疾病，由于免疫功能障礙和免疫抑制治療，其機會性感染(包括EBV)風險較高。IBD患者使用免疫抑制劑(如硫唑嘌呤)可增加EBV感染后淋巴瘤的發(fā)生風險[15]。腸道機會感染可加重IBD相關(guān)癥狀，導致黏膜損害加重，應予以重視。雖然Dimitroulia等[16]認為EBV感染與IBD患者的病程、疾病活動情況無顯著相關(guān)性，但Ciccocioppo等[17]研究表明，難治性IBD患者黏膜EBV和(或)CMV載量均高于非難治性IBD患者，提示腸道病毒感染是難治性IBD的重要原因。Li等[18]對我國IBD患者的腸道EBV感染情況進行分析結(jié)果顯示，IBD患者的腸道EBV平均感染率為33.3%，其中中度與重度活動期患者的感染率分別為32.73%和75.00%。EBV病毒載量與病情活動程度相關(guān)。年齡是IBD患者感染EBV的另一項危險因素，有資料顯示，患者每增加1歲，腸道EBV感染風險將增加3.7%[19]。趙丹丹等[20]對239例潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者進行血清EBV DNA檢測，發(fā)現(xiàn)其中43例存在病毒血癥，而吸煙史、硫唑嘌呤與6-巰基嘌呤(6-MP)治療史是UC伴發(fā)EBV血癥的危險因素。此外，抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)制劑治療、全身或局部應用糖皮質(zhì)激素也是增加腸道EBV感染的因素[21]。

二、CMV

CMV屬皰疹病毒科雙鏈DNA病毒，成人感染率高，血清陽性率為40%～100%[22]。初次感染多為無癥狀的潛伏感染或表現(xiàn)為傳染性單核細胞增多綜合征。當機體的免疫功能低下時，CMV再激活導致相關(guān)疾病。除視網(wǎng)膜外，結(jié)腸是CMV潛伏和病毒再激活的主要部位。雖然人群中CMV感染率較高，但CMV結(jié)腸炎發(fā)病率較低，常見于免疫功能低下者(如器官移植或造血干細胞移植受者、HIV感染者及應用免疫抑制治療者)[23]。CMV結(jié)腸炎的發(fā)病機制尚不清楚。一般認為，CMV在血管內(nèi)皮細胞中復制可導致血管炎，形成微血栓和局部潰瘍，從而誘發(fā)結(jié)腸炎。此外，CMV可破壞腸上皮間的緊密連接，引起腸菌易位，誘發(fā)腸道炎癥。

CMV感染是IBD最易合并的機會感染之一，可導致患者病情加重、治療應答欠佳，甚至增加手術(shù)及死亡風險。CMV感染多見于UC患者，且與病情嚴重程度相關(guān)。在中重度UC成年患者中，CMV感染率為25%～30%，明顯高于輕度UC患者。雖然兒童患者腸黏膜CMV檢測率低于成年患者[24]，但CMV感染對IBD病情進展的影響與成年患者相似[25-26]。CMV激活促進結(jié)腸黏膜炎癥引起UC復發(fā)，加重黏膜破壞，縮短臨床緩解時間。UC所致腸黏膜屏障破壞和腸道菌群失調(diào)是促進腸道CMV激活的重要原因。UC患者腸道炎癥和免疫異常，產(chǎn)生多種炎癥因子，如TNF-α、白細胞介素(IL)-6和IL-23等。其中TNF-α可募集含有潛伏CMV病毒的單核細胞至腸道，使其分化為巨噬細胞后產(chǎn)生CMV病毒顆粒[27-28]。此外，TNF-α與相應受體結(jié)合激活蛋白激酶C和核因子κB(NF-κB)通路，刺激極早期(IE)基因轉(zhuǎn)錄，導致CMV病毒復制[29]。IBD患者感染CMV缺乏特異性臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為系統(tǒng)性癥狀，如發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)腫大和脾腫大，在腸道可導致病情加重，病變范圍進展，常累及全結(jié)腸或右半結(jié)腸，導致黏膜潰瘍、出血，增加穿孔風險。

三、新型冠狀病毒

全球大流行的新冠肺炎是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起的呼吸道高度傳染性疾病。新型冠狀病毒具有人傳人的特點，其主要傳播途徑為飛沫傳播，也可通過接觸傳播[30]。新冠肺炎患者及病毒攜帶者是主要傳染源。由于人類對該病毒缺乏免疫，新冠肺炎已在全球范圍內(nèi)迅猛傳播，對世界各國均造成了巨大影響。

新冠肺炎患者起病常以發(fā)熱、乏力、干咳為主要表現(xiàn)，可伴有鼻塞、流涕、腹瀉等癥狀。重型患者則出現(xiàn)呼吸困難，甚至進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、多器官功能衰竭等。而無癥狀病毒攜帶者也具有傳染性，是病毒傳播的重要隱性傳染源[31]。

除上述表現(xiàn)外，新冠肺炎患者常出現(xiàn)消化道癥狀，如惡心嘔吐、食欲下降、腹瀉及腹痛等[32]。研究顯示，20%的新冠肺炎患者出現(xiàn)消化道癥狀，而多達50%的患者出現(xiàn)肝臟受累[33]。部分新冠患者則以消化道表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。因此，及早識別以消化系統(tǒng)等肺外表現(xiàn)為主的非典型癥狀，對于新冠肺炎患者早發(fā)現(xiàn)、早隔離、早診斷、早治療的防疫決策至關(guān)重要。

目前認為，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)和二肽基肽酶-4(DPP-4)是新型冠狀病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)的宿主受體[34]。ACE2是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的組成部分，在肺泡上皮細胞中高表達。新型冠狀病毒可通過ACE2進入宿主細胞，導致呼吸道炎癥與損害[35]。雖然呼吸系統(tǒng)是新型冠狀病毒的主要攻擊靶點，但在消化道(除食道和膽道外)也含有大量ACE2受體，尤其高表達于回腸和結(jié)腸上皮細胞。因此，胃腸道是新型冠狀病毒侵入人體的潛在途徑。此外，腸道高表達的跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)可調(diào)控S蛋白的裂解和攝取，干擾其與受體細胞的結(jié)合，抑制其抗炎作用[36]。

迄今為止雖仍缺乏新型冠狀病毒經(jīng)糞-口傳播的直接證據(jù)，但最新研究表明，近50%新冠肺炎患者糞便中可檢測出大量病毒RNA，因此，糞-口傳播仍為新型冠狀病毒傳播的潛在途徑[37]。值得注意的是，即使新冠肺炎患者的呼吸道樣本中病毒RNA檢測結(jié)果為陰性，其糞便中仍可檢測出病毒核酸[38]。因此，醫(yī)護人員在收集患者糞便樣本和進行消化道內(nèi)鏡檢查時需加強防護。

研究顯示，IBD患者的腸道黏膜炎癥破壞時ACE2受體表達增加[33]。因此，新型冠狀病毒能否通過ACE2受體增加IBD患者的感染風險已成為消化學界十分關(guān)注的問題。目前認為，年齡、吸煙和疾病活動度是IBD患者感染新型冠狀病毒的危險因素[39]。流行病學雖未顯示IBD患者出現(xiàn)大規(guī)模新型冠狀病毒感染情況，但使用免疫抑制劑及大劑量激素仍是IBD患者感染新型冠狀病毒的高危因素。由于新冠肺炎疫情的迅速有效控制，我國IBD患者的新型冠狀病毒感染率極低。疫情期間對IBD患者的管理將為今后可能的疫情爆發(fā)期間IBD患者的防護提供有價值的借鑒[40]。雖然目前尚未顯示新型冠狀病毒對IBD患者有明顯影響，但仍需長期隨訪觀察。目前認為未感染新型冠狀病毒的IBD患者可繼續(xù)使用5-氨基水楊酸、免疫抑制劑及生物制劑，但應盡量避免使用大劑量激素用；而對于感染新型冠狀病毒的IBD患者則應停止使用激素、免疫抑制劑和生物制劑，直至病毒被清除[41]。

綜上所述，病毒感染(EBV、CMV)參與胃腸道疾病的發(fā)病，其感染與胃腸道基礎(chǔ)疾病的病情發(fā)展相關(guān)，臨床上應予以重視。新型冠狀病毒感染患者常伴有胃腸道癥狀，其在胃腸道中的感染、定植及傳播途徑仍需進一步研究與觀察。