帕金森病中胰島素抵抗的研究進(jìn)展

袁笑

帕金森病(PD)是以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失為特征的年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，是一種致殘性疾病，其病理機(jī)制尚未完全闡明，目前臨床可選擇的治療藥物不能阻止PD進(jìn)展，只能緩解癥狀，造成了很大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。胰島素抵抗(IR)存在于2型糖尿病(T2DM)中，在細(xì)胞水平上被認(rèn)為是T2DM的標(biāo)志，與糖尿病前期病變有關(guān)，并最終導(dǎo)致T2DM發(fā)生[3]。而T2DM已被確定為PD的危險因素，與PD有共同的潛在病理機(jī)制[4]。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的大腦中出現(xiàn)了類似外周IR的過程，PD也可獲益于治療IR的藥物。本文對PD中的IR相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、IR

1.外周IR的定義與流行病學(xué)

胰島素是一種由胰腺分泌的多肽，在調(diào)節(jié)外周組織的葡萄糖代謝中起重要作用。外周IR主要發(fā)生在肌肉、肝臟和脂肪組織這3個部位，是目標(biāo)組織對胰島素刺激產(chǎn)生的生物學(xué)反應(yīng)受損。IR可進(jìn)一步導(dǎo)致代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝病和T2DM[5-6]。IR會影響細(xì)胞對葡萄糖的攝取，導(dǎo)致β細(xì)胞胰島素的代償性增加和高胰島素血癥的產(chǎn)生[7]。內(nèi)源性胰島素水平升高會導(dǎo)致體重增加，繼而加劇IR，這種惡性循環(huán)一直持續(xù)到胰島β細(xì)胞活性不能再滿足IR所產(chǎn)生的胰島素需求，從而導(dǎo)致高血糖癥。隨著胰島素需求和生產(chǎn)之間持續(xù)的不匹配，血糖水平上升至與T2DM一致的水平。臨床上常用的反映IR的指標(biāo)為IR指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹胰島素(μIU/ml)×空腹葡萄糖(mg/dl)/405[8]。我國一項(xiàng)大型隊列研究結(jié)果顯示，在糖耐量正常的人群中，外周胰島素抵抗占17.4%[9]。

2.大腦中胰島素的來源和作用

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4.2 1961-2017年期間，天峻地區(qū)干旱經(jīng)歷了濕—干—濕—干—濕的變化，其中，20世紀(jì)60年代初期至70年代初期、80年代中期至90年代中期、21世紀(jì)00年代末期至10年代中期對應(yīng)的是相對濕潤的時間段，而70年代初期至80年代中期、90年代中期至21世紀(jì)00年代末期對應(yīng)的是相對干旱的時間段。M-K檢驗(yàn)結(jié)果表明，干濕突變年為1966年。

在PD患者腦中發(fā)現(xiàn)了與外周IR無關(guān)的腦IR，主要特點(diǎn)是腦組織中的胰島素信號傳導(dǎo)表現(xiàn)出嚴(yán)重異常，與同年齡對照組相比，PD患者主要表現(xiàn)為黑質(zhì)致密部胰島素受體mRNA顯著丟失、IR增加、胰島素代謝通路中分子[如胰島素受體底物1(IRS1)和蛋白激酶B(AKT)]的激活降低[20]。一方面，IR通過引起葡萄糖攝取和氧化異常，減少糖原的合成，降低抑制脂質(zhì)代謝的能力，從而導(dǎo)致葡萄糖代謝失衡(內(nèi)皮屏障完整性破壞)。糖穩(wěn)態(tài)異常會導(dǎo)致慢性高血糖，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激反應(yīng)通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞損傷[21]。簡而言之，在PD中，腦IR通過影響能量代謝最終導(dǎo)致多巴胺能細(xì)胞損傷。另一方面，PD的主要病理改變包括異常蛋白質(zhì)聚集、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、谷氨酸毒性、鈣負(fù)荷、膠質(zhì)細(xì)胞功能損傷[22]。線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)處理不當(dāng)和氧化應(yīng)激是代謝異常的直接后果；氧化應(yīng)激、谷氨酸毒性和鈣負(fù)荷過多也可能引發(fā)能量缺乏，α-突觸核蛋白沉積也會和IR形成惡性循環(huán)。在PD患者的尸檢結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元大量丟失，而腹側(cè)被蓋區(qū)和嗅球的多巴胺能神經(jīng)元受到的影響較小，其原因可能正是黑質(zhì)致密區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元具有更高的基礎(chǔ)代謝率和更高的氧化應(yīng)激?？傊嚓P(guān)研究結(jié)果顯示能量代謝異?？赡苁荘D患者的黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元易感性的原因[22]。

3.PD與腦IR

二、PD與IR

由于發(fā)病機(jī)制的相似性，IR的藥物治療和非藥物治療方法均可應(yīng)用于PD，為PD治療提供新的研究方向。

相關(guān)研究結(jié)果顯示，在不伴T2DM的PD患者中發(fā)生外周IR的比例高達(dá)58.4%[17]。盡管其他研究報道顯示PD患者的空腹血漿胰島素水平與對照組比較無明顯變化，但Sanchez等[18]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者具有較低的空腹血漿胰島素水平，這可能與老年P(guān)D患者的細(xì)胞衰老及β細(xì)胞功能受損有關(guān)。老年P(guān)D亞組患者空腹血漿胰島淀粉樣多肽升高，且IR越嚴(yán)重，非運(yùn)動癥狀評分越高。另有臨床試驗(yàn)研究顯示，在排除了體重的影響后，PD患者伴IR的百分比比健康成年人高，且PD患者的內(nèi)臟與皮下脂肪率較高[19],這一特征與IR相關(guān)。

T2DM是否增加PD風(fēng)險仍是一個存在爭論的問題。韓國一項(xiàng)隊列研究顯示，T2DM患者未來發(fā)生PD的風(fēng)險顯著增加[13]，但也有研究表明糖尿病并不增加患者發(fā)生PD的風(fēng)險[14]。PD合并T2DM的患者臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重，包括更嚴(yán)重的軸向運(yùn)動癥狀、更快的疾病進(jìn)展和認(rèn)知障礙[15]。一項(xiàng)針對72例PD患者的病例對照研究結(jié)果顯示，PD合并T2DM的患者平均在12個月內(nèi)出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥，而與藥物治療或其他疾病因素?zé)o關(guān)[16]。腦脊液中的tau蛋白(tau CSF)作為一種生物標(biāo)志物，其水平在多種神經(jīng)退行性疾病中升高并指示神經(jīng)元丟失，是反映神經(jīng)變性嚴(yán)重程度的非特異性標(biāo)記。最近一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，伴T2DM的PD患者tau CSF水平高于無T2DM的PD患者，這表明伴T2DM的PD患者的神經(jīng)變性程度比單純的PD患者嚴(yán)重[15]。

首先，標(biāo)準(zhǔn)化服務(wù)項(xiàng)目深入社區(qū)家庭，滿足了社區(qū)居民日益增長的婚姻家庭的輔導(dǎo)需求，居民的家庭幸福感顯著提升。居民尋求解決婚姻家庭問題的救助途徑增加，解決問題的幾率增大，有利于促進(jìn)其家庭幸福及社區(qū)和睦。其次，通過開展婚姻家庭社會工作標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，提升了重慶市婚姻家庭社會工作的服務(wù)水平，降低了沖動型離婚率，減少了婚姻家庭相關(guān)社會問題的發(fā)生，進(jìn)而推動了社會的和諧穩(wěn)定、健康發(fā)展。最后，“家和計劃”項(xiàng)目為許多社會工作者提供了實(shí)現(xiàn)人生價值的服務(wù)平臺，一大批含非社工專業(yè)出身在內(nèi)的人才隊伍正在成長起來，并不斷推動我國婚姻家庭社會工作事業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化的建設(shè)和發(fā)展。

2.PD與外周IR

腦脊液中胰島素的含量遠(yuǎn)低于外周血，但二者的濃度變化是相關(guān)的，這說明大腦中大部分胰島素都來自于外周血，且胰島素可以穿過血腦屏障。也有研究認(rèn)為，胰島素可在大腦的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中從頭合成[10]。胰島素受體在大腦的所有細(xì)胞類型中均有表達(dá)，其中嗅球、下丘腦、海馬、大腦皮層、紋狀體和小腦中的胰島素受體密度最高。受體的廣泛分布表明，胰島素信號傳導(dǎo)在大腦中具有重要而多樣的作用[11]。大腦中胰島素的作用為調(diào)節(jié)大腦的葡萄糖代謝，其通過影響能量代謝調(diào)節(jié)生殖能力，支持神經(jīng)細(xì)胞的生長、分化和突觸形成，在細(xì)胞凋亡、β淀粉樣蛋白變性、氧化應(yīng)激和局部缺血過程中保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)電生理、某些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和功能及調(diào)節(jié)記憶、認(rèn)知等大腦功能[12]。

1.3 病例選擇和分類 參照文獻(xiàn)[9]方法對病例進(jìn)行選擇性分類：牛奶過敏病例：IgE水平＞15kUA/L或＜1歲兒童IgE水平超過5kUA/L入選本項(xiàng)研究對象。

腦IR的定義與外周IR類似，可定義為腦細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)失敗。由于胰島素對神經(jīng)元的生長和修復(fù)很重要，IR則使神經(jīng)元一直處于受損的風(fēng)險中，神經(jīng)元的損傷可能會隨著時間的推移而積累，并在最后階段表現(xiàn)為神經(jīng)退行性疾病。從機(jī)制上講，這可能是由于胰島素受體的下調(diào)，胰島素受體無法結(jié)合胰島素或胰島素信號級聯(lián)反應(yīng)的錯誤激活所致。在細(xì)胞水平上，這種功能障礙可能表現(xiàn)與胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的損傷。在功能上，腦IR可表現(xiàn)為大腦或外周的新陳代謝調(diào)節(jié)能力受損，或是認(rèn)知和情緒反應(yīng)受損[11]。

3.腦IR的定義

三、PD的IR治療

1.PD與T2DM的流行病學(xué)聯(lián)系

1.治療IR藥物在PD中的應(yīng)用

胰島素、二甲雙胍、以艾塞那肽為代表的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑、以吡格列酮噻為代表的唑烷二酮類(TZDs)藥物等治療IR的藥物都給PD研究者帶來了希望[23]，但它們的實(shí)際療效和預(yù)計并不完全一致。相關(guān)研究表明，連用4周的經(jīng)鼻胰島素治療能夠改善PD患者的運(yùn)動癥狀，并有望保持其認(rèn)知能力水平[24]；艾塞那肽對改善健康相關(guān)生活質(zhì)量、非運(yùn)動性癥狀、日常生活能力和心理結(jié)局的有效性尚不清楚[25]。二甲雙胍的神經(jīng)保護(hù)作用只有在動物模型上的報道，最新的Meta分析研究表明，二甲雙胍暴露使PD的風(fēng)險增加了66%，因此將二甲雙胍作為患有PD或被認(rèn)為具有PD高風(fēng)險的糖尿病患者的一線治療藥物前，應(yīng)仔細(xì)評估二甲雙胍的風(fēng)險-收益平衡；吡格列酮在2期試驗(yàn)中未能改變早期PD的進(jìn)展，在回顧性隊列研究中也未能表現(xiàn)出降低PD風(fēng)險的作用[26]。而另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，在糖尿病患者中，與僅使用二甲雙胍比較，使用格列酮可降低患者發(fā)生PD的風(fēng)險[27]。

下面我通過比喻、夸張、對比和反問四種修辭手法，分別闡述在《哈利·波特》小說的翻譯過程中，修辭法準(zhǔn)確的翻譯與我們的習(xí)俗與文化相互結(jié)合幫助讀者真正理解《哈利·波特》的內(nèi)容，地道準(zhǔn)確的融合提高讀者對《哈利·波特》的理解力。

2.IR非藥物治療在PD中的應(yīng)用

地中海飲食(MedDiet)已被證明可以改善IR[28]。MedDiet反映了1960年代初地中海人口的典型食物組合，它以蔬菜為基礎(chǔ)，其特點(diǎn)是富含蔬菜、豆類、全麥面包和其他谷物、堅果和種子，以新鮮水果作為典型的甜點(diǎn)，以特級初榨橄欖油(EVOO)作為主要的脂肪來源，少量攝入魚、家禽和蛋，較少攝入紅肉和紅酒。這種飲食方式的飽和脂肪含量低且富含維生素、類胡蘿卜素、不飽和脂肪酸及各種生物活性的植物來源的酚類化合物，具有抗氧化和抗炎的特性。相關(guān)研究結(jié)果指出，PD也可獲益于MedDiet，堅持MedDiet可降低老年人群患PD的風(fēng)險，顯著改善PD患者的認(rèn)知[29]。這為PD患者的飲食建議提供了一個參考。

IR與PD的發(fā)病機(jī)制有許多共同的地方，本文綜述了PD中存在的外周IR與腦IR，但對中國PD患者中外周IR與腦IR相關(guān)性的臨床和基礎(chǔ)研究仍較少，未來的研究應(yīng)集中在PD患者腦脊液和外周血中胰島素信號通路的代謝組學(xué)變化與相關(guān)性方面，爭取早日將更多的IR治療藥物和方法應(yīng)用于PD的臨床治療。