范潞艷 張偉華

淋巴瘤為起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，目前治療復(fù)發(fā)/難治淋巴瘤的臨床試驗(yàn)藥物繁多，程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)抑制劑即為目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)藥物之一。美國食品藥品監(jiān)督管理局于2016年、2017年分別批準(zhǔn)nivolumab、pembrolizumab治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(cHL),后又批準(zhǔn)pembrolizumab治療原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤(PMBL),我國于2018年12月27日上市了第一個(gè)治療cHL的PD-1抑制劑——信迪利單抗注射液(sintilimab).我們現(xiàn)對(duì)淋巴瘤細(xì)胞PD-1/程序性細(xì)胞死亡蛋白配體(PD-Ls)表達(dá)、PD-1抑制劑作用機(jī)制及臨床療效、不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

一、淋巴瘤細(xì)胞PD-1/PD-Ls表達(dá)

2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予兩位免疫學(xué)家,表彰其在“抑制免疫負(fù)調(diào)節(jié)治療癌癥”方面的貢獻(xiàn),其中具有淋巴T細(xì)胞“剎車”功能的PD-1由Tasuku Honjo于1992年發(fā)現(xiàn)。PD-1有兩個(gè)配體——PD-L1和PD-L2,PD-L1由陳列平于1999年在腫瘤細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn),直到2000年之后才由Gordon Freeman發(fā)現(xiàn)了PD-L2。PD-1是表達(dá)在T淋巴細(xì)胞表面的一種免疫抑制性跨膜蛋白,腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1/L2,且PD-L1比PD-L2表達(dá)更為廣泛[1]。多種淋巴瘤均有PD-1/Ls表達(dá),不同淋巴瘤表達(dá)程度不同[2]。Geng等[3]使用PD-1抑制劑治療復(fù)發(fā)/難治淋巴瘤的研究結(jié)果顯示，PD-L1陽性組的總反應(yīng)率(ORR)、完全緩解率(CRR)、6個(gè)月無進(jìn)展生存率(PFSR)、總生存率(OSR)均高于PD-L1陰性組,提示PD-1/PD-Ls表達(dá)可能影響治療效果。影響PD-1/PD-Ls表達(dá)原因之一為染色體9p24.1區(qū)域包含編碼PD-1配體的基因,70%的PMBL和30%的cHL有染色體9p24.1擴(kuò)增[4]。此外還與Toll樣受體4(TLR4)、EB病毒、活化蛋白-1(AP-1)、CIITA基因重排、細(xì)胞因子等有關(guān)[2,5-6]。

二、PD-1抑制劑作用機(jī)制

病理情況下,PD-1/PD-Ls為腫瘤免疫抑制通路之一,PD-1與其配體結(jié)合后,一方面誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞失能、耗竭、凋亡和減少細(xì)胞因子產(chǎn)生,使患者體內(nèi)存在的內(nèi)源性抗腫瘤免疫反應(yīng)失效,從而導(dǎo)致免疫逃逸；另一方面，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)促凋亡信號(hào)的抵抗力、激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的致癌信號(hào)通路(如細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、蘇氨酸蛋白激酶(AKT)/mTOR等)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,還會(huì)使腫瘤耐藥、治療失敗[7-9]。PD-1抑制劑與T淋巴細(xì)胞上的PD-1結(jié)合后,阻止PD-1與其配體結(jié)合,同時(shí)還會(huì)增強(qiáng)腫瘤特異性中央記憶型T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移,增加腫瘤中的CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量[10],促進(jìn)T淋巴細(xì)胞活化而發(fā)揮抗腫瘤作用。有效的PD-1抑制劑治療,除了T細(xì)胞,還需要樹突狀細(xì)胞及γ干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)的參與[11]。Poggio等[12]認(rèn)為在T淋巴細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)中,PD-1抑制劑治療前需要考慮腫瘤微環(huán)境、PD-1基因缺失和T細(xì)胞受體(TCR)致癌性改變。Verma等[13]發(fā)現(xiàn)未被抗原激活或激活不充分的CD8細(xì)胞行PD-1阻斷會(huì)產(chǎn)生無功能的CD38高表達(dá)的PD-1+CD38hiCD8+細(xì)胞,使T淋巴細(xì)胞受體信號(hào)出錯(cuò),無法對(duì)腫瘤抗原再刺激作出應(yīng)答,而在PD-1阻斷前使用癌癥疫苗充分激活T淋巴細(xì)胞可逆轉(zhuǎn)耐藥性。此外,PD-1抑制劑治療成功與否還與腫瘤異質(zhì)性高低等有關(guān)[14]。

三、臨床療效

1.足量PD-1抑制劑單藥治療

國內(nèi)外進(jìn)行了大量研究證明足量PD-1抑制劑(200 mg、2 mg/kg、3 mg/kg,2或3周1次)單藥治療復(fù)發(fā)/難治淋巴瘤的療效，其中納入對(duì)象全部為我國患者的研究有3項(xiàng)，為sintilimab[15]、tislelizumab[16]、camrelizumab[17],ORR分別為80%、87.1%、76%,CRR分別為34%、62.9%、28.0%。而國外研究較多的為nivolumab和pembrolizumab,在對(duì)二者進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,nivolumab治療復(fù)發(fā)/難治淋巴瘤的ORR、6個(gè)月PFSR、6個(gè)月OSR分別為64%、77%、98%,pembrolizumab為53%、72%、96%。且數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),nivolumab和pembrolizumab的療效無明顯差異，但對(duì)HL的療效優(yōu)于NHL[18]。

2.小劑量PD-1抑制劑單藥治療

為降低PD-1抑制劑的不良反應(yīng)、減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),也有研究探索小劑量藥物的療效。有學(xué)者采用nivolumab(40 mg,約0.55 mg/kg,2周1次)治療1例難治cHL伴免疫性血小板減少性紫癜(ITP)患者,激素聯(lián)合nivolumab治療4個(gè)周期后行正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像(PET-CT)檢查示患者達(dá)到代謝學(xué)CR[19]。在另一項(xiàng)采用nivolumab(40 mg,2周1次)治療3例NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的研究中,1例患者達(dá)到臨床部分緩解(PR),1例達(dá)到放射學(xué)CR,1例達(dá)到病理學(xué)CR[20]。Kwong等[21]報(bào)道了1例cHL患者經(jīng)pembrolizumab(100 mg,3周1次)治療后達(dá)到CR,停藥8個(gè)月后復(fù)發(fā),再次使用原劑量治療15次后仍能達(dá)到影像學(xué)和分子學(xué)緩解。因此，對(duì)于基礎(chǔ)狀態(tài)差或不能耐受足量PD-1抑制劑治療的患者可以嘗試聯(lián)合其他藥物或小劑量治療。

3.PD-1抑制劑與其他藥物聯(lián)合治療

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),腫瘤發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,是一個(gè)多步驟、多基因累積改變的過程,除PD-1/PD-Ls等免疫抑制通路外,腫瘤細(xì)胞還表達(dá)各種抗原,如CD20、CD30等。臨床研究發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑單藥治療cHL的CRR為20%～30%[22],治療NHL的ORR為30.77%[18]。為更好地提高療效,臨床正在嘗試與其他藥物聯(lián)合治療cHL。

(1)與其他免疫療法聯(lián)合：Cao等[23]報(bào)道了采用CD19嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞(CD19-CAR-T細(xì)胞)聯(lián)合nivolumab治療11例B細(xì)胞NHL(B-NHL)患者,其ORR為81.81%,CRR為45.45%。Chong等[24]報(bào)道了1例難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者,在給予自體CD19-CAR-T細(xì)胞治療26天后出現(xiàn)疾病進(jìn)展,后予以pembrolizumab(2 mg/kg,3周1次)治療,療效顯著。王嘉等[25]對(duì)1例濾泡淋巴瘤患者輸注CD19-CAR-T細(xì)胞,次日給予nivolumab(1.5 mg/kg)治療后疾病緩解。

(2)與去甲基化藥物聯(lián)合：Nie等[22]研究發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑聯(lián)合低劑量地西他濱較單用PD-1抑制劑治療可提高復(fù)發(fā)/難治cHL患者的CRR，縮短達(dá)到CR的時(shí)間及逆轉(zhuǎn)PD-1抑制劑耐藥。在該研究中,一組患者單用PD-1抑制劑camrelizumab(200 mg),另一組采用地西他濱(10 mg/d,第1～5天)聯(lián)合camrelizumab(200 mg,第8天)治療,3周1次。結(jié)果顯示，在既往未使用過PD-1抑制劑治療的患者中,PD-1抑制劑單藥和聯(lián)合治療的CRR分別為32%、71%,ORR分別為90%、95%,達(dá)到CR所需中位時(shí)間分別為5.67個(gè)月、2.85個(gè)月；曾接受過PD-1抑制劑治療患者(原發(fā)耐藥、復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展)使用聯(lián)合治療的CRR、PRR分別為28%、24%。

(3)與CD20抗體聯(lián)合：Westin等[26]通過采用PD-1抑制劑pidilizumab聯(lián)合CD20抗體利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)濾泡淋巴瘤,發(fā)現(xiàn)對(duì)利妥昔單抗敏感患者(曾單藥或聯(lián)合使用利妥昔單抗達(dá)到CR/PR并持續(xù)>6個(gè)月)在疾病復(fù)發(fā)后，使用PD-1抑制劑聯(lián)合利妥昔單抗治療后的ORR為66%，CRR為52%,療效優(yōu)于單用利妥昔單抗ORR(40%)和CRR(11%)；但另有一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，單用PD-1抑制劑治療復(fù)發(fā)/難治NHL的ORR也僅為30.77%[18]，遠(yuǎn)低于66%。

(4)與CD30抗體聯(lián)合：一項(xiàng)1/2期nivolumab聯(lián)合CD30抗體本妥昔單抗(BV)治療復(fù)發(fā)/難治HL中期研究報(bào)告顯示，給予患者BV(1.8 mg/kg)和nivolumab(3 mg/kg,3周1次)共4個(gè)周期治療,結(jié)果ORR為82%、CRR為61%[27]。另一項(xiàng)研究報(bào)道了治療復(fù)發(fā)/難治PMBL的效果,ORR為73%、CRR為37%[28],療效優(yōu)于單用PD-1抑制劑、CD30抗體單抗。

(5)與放療聯(lián)合：Forceville等[29]采用nivolumab聯(lián)合放療治療2例復(fù)發(fā)cHL患者,結(jié)果顯示，患者先接受局部放療,后采用nivolumab(3 mg/kg,2周1次)治療獲得CR。在另一項(xiàng)研究中，2例患者先接受放療、后采用nivolumab治療,1例患者先進(jìn)行2個(gè)周期nivolumab治療、后nivolumab治療和放療同時(shí)進(jìn)行,3例患者均獲得CR[30]。由于目前相關(guān)研究較少，放療劑量及免疫治療時(shí)機(jī)還有待進(jìn)一步明確。

四、PD-1抑制劑的不良反應(yīng)

PD-1抑制劑常見的不良反應(yīng)主要為1～2級(jí),患者總體耐受性好,不良反應(yīng)較輕,現(xiàn)總結(jié)如下：(1)治療相關(guān)常見不良反應(yīng):疲勞(14.91%)、皮疹(14.8%)、發(fā)熱(13%)、咳嗽(11.56%)、瘙癢(10.81%)、惡心(10.16%)及腹瀉(9.65%)、食欲減退(7.01%)等[18]。(2)治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng):中性粒細(xì)胞減少(4.79%)是最常見的≥3級(jí)不良反應(yīng)，其次是肺炎(3.58%)、皮疹(3.38%)、白細(xì)胞減少(3.31%)等[18]。(3)免疫相關(guān)不良反應(yīng):包括皮疹、甲狀腺功能減退、胃腸疾病、肝臟疾病、肺部疾病、超敏反應(yīng)等[3]。

綜上所述,PD-1抑制劑治療復(fù)發(fā)/難治淋巴瘤的總體療效較好、不良反應(yīng)較輕,但仍有部分患者未能達(dá)到CR/PR,如何更好地提高療效、減少不良反應(yīng)及減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),仍有待大量的基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)一步探討。