應(yīng)用協(xié)和變應(yīng)原制劑皮下免疫治療過敏性鼻炎和過敏性哮喘療效及安全性的真實(shí)世界研究

李論，尹佳，杜志榮，劉美玲，余詠梅，王學(xué)艷，黃南

近30年來，全球過敏性疾病的發(fā)病率顯著上升，已成為廣受關(guān)注的公共健康問題。2006年世界變態(tài)反應(yīng)組織公布的33個(gè)國家的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：在近14億人口中，約22%(3億)患有某種形式的過敏性疾病，包括過敏性鼻炎、哮喘、蕁麻疹等[1]。特異性診斷和治療過敏性疾病的基礎(chǔ)是變應(yīng)原制劑，變應(yīng)原特異性免疫治療(allergen specific immunotherapy，AIT)被世界衛(wèi)生組織推薦為:“可以改變過敏性疾病的自然進(jìn)程，唯一可針對病因治療過敏性疾病并產(chǎn)生長期療效的手段”[2]。根據(jù)給藥方式的不同，AIT包括皮下免疫治療(subcutaneous immunotherapy, SCIT)和舌下免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)，目前認(rèn)為SCIT比SLIT更有效[3-4]。北京協(xié)和醫(yī)院應(yīng)用協(xié)和變應(yīng)原制劑通過SCIT治療過敏性鼻炎及哮喘，在對單種或多種變應(yīng)原致敏的鼻炎和哮喘患者進(jìn)行單一或多重變應(yīng)原免疫治療方面均積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。為了解應(yīng)用協(xié)和變應(yīng)原制劑皮下免疫治療過敏性鼻炎和過敏性哮喘患者的真實(shí)療效，筆者通過對使用協(xié)和變應(yīng)原制劑進(jìn)行SCIT治療的過敏性鼻炎和過敏性哮喘患者做全國多中心回顧性真實(shí)世界研究，希望以此評價(jià)協(xié)和變應(yīng)原制劑治療過敏性鼻炎和過敏性哮喘的安全性和有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用多中心、橫斷面調(diào)查研究方法，于 2020 年1月至12月對應(yīng)用協(xié)和變應(yīng)原制劑的11家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的患者進(jìn)行問卷調(diào)查，包括北京協(xié)和醫(yī)院、山西省大同市第三人民醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、承德市中心醫(yī)院、河北省人民醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、張家港市第一人民醫(yī)院和松江診所。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合過敏性鼻炎和/或過敏性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，且在各醫(yī)院經(jīng)變應(yīng)原皮試和sIgE檢測證實(shí)其患病誘因并已接受協(xié)和變應(yīng)原制劑脫敏治療的患者；(2)年齡6～75歲(含6歲和75歲)，<18歲的患者問卷由監(jiān)護(hù)人填寫；(3)2020年1月至2020年12月，正在應(yīng)用協(xié)和變應(yīng)原制劑進(jìn)行免疫治療且治療療程≥1年的患者；(4)同意進(jìn)行問卷調(diào)查并可配合醫(yī)生完善問卷。

1.2 研究方法

采用自制問卷并通過問卷星平臺設(shè)置問卷，由臨床醫(yī)師向門診就診患者發(fā)放問卷填寫鏈接二維碼，回收問卷后調(diào)查人員通過患者病歷號查詢病例或通過聯(lián)系方式核實(shí)問卷信息。問卷共分為4個(gè)部分。

1.2.1 一般資料

包括姓名、性別、年齡、就診醫(yī)院、病歷號、居住地、聯(lián)系方式。

1.2.2 基本情況

包括所患疾病、患病時(shí)間，變應(yīng)原免疫治療處方、脫敏治療時(shí)間和方式。變應(yīng)原免疫治療處方包括常年性過敏原：室內(nèi)塵土、屋塵螨、多價(jià)真菌Ⅰ(產(chǎn)黃青霉/黑曲霉/康氏木霉/毛霉/匐枝根霉)、多價(jià)真菌Ⅱ(匐柄霉/彎孢霉/大孢芽枝菌/蠕孢菌/面包酵母)、多價(jià)真菌Ⅲ(好食從梗孢/玉米黑粉菌/禾谷鐮刀菌/麥散黑粉菌/頭孢菌)、貓毛、狗毛、多價(jià)昆蟲(豆象/家蠅/象鼻蟲/蜉蝣)、蟑螂、枝孢芽枝菌、互隔交鏈孢等；季節(jié)性過敏原：春季花粉Ⅰ(柳杉/杉木/楊樹/榆樹/柳樹)，春季花粉Ⅱ(樺樹/槭樹/櫟樹/胡桃/油菜)，春季花粉Ⅲ(桑樹/構(gòu)樹/銀杏/菠菜/香蒲)、圓柏、白蠟、臭椿、法國梧桐，夏秋季花粉Ⅰ(向日葵/蒼耳/灰藜/大麻)、夏秋季花粉Ⅱ(玉米/高粱/莎草/蓖麻)、大籽蒿、葎草、豚草、地膚等。

1.2.3 脫敏治療有效性評價(jià)

1.2.3.1 主觀療效評價(jià)：患者主觀評估脫敏治療對過敏性鼻炎和/或哮喘的整體改善情況，將改善程度分為：無改善，輕度改善，中度改善，明顯改善，并主觀評估脫敏治療多長時(shí)間后出現(xiàn)癥狀改善。

1.2.3.2 鼻結(jié)膜炎癥狀及用藥評分：患者評價(jià)脫敏治療前后的鼻結(jié)膜癥狀，包括4個(gè)鼻部癥狀(噴嚏、 流涕、鼻癢和鼻塞)和2個(gè)眼部癥狀(流淚、眼紅/眼癢)。采用“四分法”對治療前后的單個(gè)癥狀評分和用藥情況進(jìn)行評價(jià)[7]?；颊吒鶕?jù)癥狀嚴(yán)重程度按0～3分進(jìn)行評價(jià)，0分為無該癥狀；1分為輕度癥狀(癥狀輕微，易于忍受)；2分為中度癥狀(令人厭煩， 但可以忍受)；3分為重度癥狀(不能忍受，影響日常生活和睡眠)；日均鼻結(jié)膜炎癥狀評分為上述6個(gè)癥狀的平均值。藥物評分如下，0分為未用任何藥物，1分為口服或局部應(yīng)用抗組胺藥，2分為應(yīng)用鼻內(nèi)激素類藥物(用或不用抗組胺藥)，3分為口服糖皮質(zhì)激素(用或不用鼻內(nèi)激素或抗組胺藥)。

1.2.3.3 哮喘控制問卷：根據(jù)患者既往4周內(nèi)癥狀及日常生活狀況進(jìn)行哮喘控制測試(asthmacontroltest，ACT)評分[8]，包括以下5項(xiàng)：(1)哮喘影響日?；顒拥臅r(shí)間；(2)呼吸困難的發(fā)作頻率；(3)因哮喘癥狀(如喘息、咳嗽、呼吸困難、胸悶或胸痛)造成夜間覺醒或比平時(shí)早醒的頻率；(4)急救藥物(如沙丁胺醇)的使用頻率；(5)對自己哮喘控制狀況的評價(jià)。每項(xiàng)得分范圍由重到輕分為1～5分，根據(jù)總分將哮喘依次分為完全控制(25分)，部分控制(20～25分)，未控制(<20分)。

1.2.3.4 哮喘急性加重次數(shù)：根據(jù)近1年因哮喘急性加重急診就診的次數(shù)分為：無急性加重、1～2次/年和3次以上/年。

1.2.3.5 藥物應(yīng)用情況：包括脫敏治療前后應(yīng)用抗組胺藥、激素類藥物、茶堿類和口服白三烯受體拮抗劑的種類和時(shí)間?？蛇x擇藥物種類：口服抗組胺藥、抗組胺噴鼻劑、抗組胺藥滴眼液、激素類噴鼻劑、激素類滴眼液、口服白三烯受體拮抗劑和口服茶堿類藥物。根據(jù)用藥時(shí)間進(jìn)行評級：0分(未用該藥)、0.5分(0～2周/年)、1分(2周～1月/年)、3分(1～3月/年)、6分(3～6月/年)、9分(6～9月/年)、12分(9～12月/年)。并填寫脫敏治療前后發(fā)病季節(jié)應(yīng)用吸入激素類藥物的種類和頻率。過敏性哮喘患者，根據(jù)吸入激素用藥劑量將其分為未吸入激素藥、吸入低劑量激素、吸入中等劑量激素和吸入高劑量激素組[9]。即12歲及以上成人和青少年，日吸入布地奈德200～400 μg或丙酸氟替卡松100～250 μg為低劑量；日吸入布地奈德>400～800 μg或丙酸氟替卡松>250～500 μg為中等劑量，日吸入布地奈德>800 μg或丙酸氟替卡松>500 μg為高劑量。6～11歲兒童，日吸入布地奈德100～200 μg或丙酸氟替卡松50～100 μg為低劑量；日吸入布地奈德>200～400 μg或丙酸氟替卡松>100～200 μg為中等劑量，日吸入布地奈德>400 μg或丙酸氟替卡松>200 μg為高劑量。

1.2.4 脫敏治療安全性評價(jià)

1.2.4.1 局部不良反應(yīng)：評估脫敏注射部位是否出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)及風(fēng)團(tuán)的大小(直徑<5 mm、5～10 mm、>10～20 mm、>20～30 mm和>30 mm)；評估出現(xiàn)局部不良反應(yīng)的時(shí)間(注射后30 min、1 h、2 h、3 h、6 h、12 h、24 h、48 h和72 h)，以及出現(xiàn)不良反應(yīng)后的處理方式(局部冷敷、口服抗組胺藥、外用藥物、未處理)[10]。

1.2.4.2 全身不良反應(yīng)：全身不良反應(yīng)是指注射部位以外的組織和/或器官出現(xiàn)癥狀，包括注射后全身皮膚瘙癢、全身皮膚風(fēng)團(tuán)樣皮疹、全身皮膚潮紅、打噴嚏、流清涕、咳嗽、憋氣、胸悶、眼癢、眼瞼水腫、顏面水腫、呼吸困難、窒息感、暈厥、腹痛等全身不良反應(yīng)記錄。出現(xiàn)何種全身不良反應(yīng)的癥狀、發(fā)生時(shí)間(注射后10 min、30 min、1 h、2 h、3 h、6 h、12 h、24 h、48 h)和處理方式(應(yīng)用抗組胺藥，吸入藥物治療、全身性糖皮質(zhì)激素治療、腎上腺素等)。根據(jù)全身不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度分為1～5級[11](表1)。

表1 世界過敏組織全身過敏反應(yīng)分級系統(tǒng)[11]Table 1 World Allergy Organization systemic allergic reaction grading system[11]

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布采用M(Q1，Q3)表示，兩組比較采用配對Wilcoxon符號秩檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

本研究已通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(S-K1489)，所有患者均知情同意，共收集問卷340份，去除重復(fù)問卷28份以及脫敏治療不足1年者66份，共有246份問卷符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析。其中男性130人(52.8%)，女性116例(47.2%)。居住地分布為北京市65例(26.4%)，山西省49例(19.9%)，河北省49例(19.9%)，山東省12例(4.9%)，其他省市及自治區(qū)71例(28.9%)。94例(38.2%)患者診斷過敏性鼻炎(不并發(fā)哮喘)，148例(60.2%)患者診斷過敏性鼻炎并發(fā)哮喘，4例(1.6%)患者診斷過敏性哮喘(不并發(fā)鼻炎)。鼻炎中位患病年數(shù)為6(3，11)年，哮喘中位患病年數(shù)為3(1，6)年，納入研究時(shí)的年齡中位數(shù)為28.5(14，41)歲。開始SCIT治療的年齡中位數(shù)為25(11，38)歲。SCIT治療的中位時(shí)間為2.8(1.8，4.3)年，維持劑量的中位時(shí)間為1.5(1，3)年。

246例患者中，僅接收花粉類變應(yīng)原制劑脫敏的患者95例(38.6%)，僅接受屋塵螨(聯(lián)合或不聯(lián)合屋塵)變應(yīng)原制劑脫敏患者55例(22.4%)，僅接收霉菌類變應(yīng)原制劑脫敏患者10例(4.1%)，屋塵螨聯(lián)合花粉脫敏患者44例(17.9%)，屋塵螨聯(lián)合霉菌脫敏患者12例(4.9%)，花粉聯(lián)合霉菌脫敏患者9例(3.7%)，屋塵螨聯(lián)合霉菌和花粉脫敏患者4例(1.6%)，其他脫敏方案患者17例(6.9%，包括貓狗毛、蟑螂、昆蟲及其聯(lián)合脫敏方案)。

2.2 主觀療效評估

238例(96.7%)患者經(jīng)SCIT治療后自覺臨床癥狀改善，其中43例(17.5%)自覺有輕度改善，47例(19.1%)為中度改善，148例(60.2%)為明顯改善。SCIT治療的中位起效時(shí)間為1(1，2)年。8例(3.3%)患者自覺癥狀無改善。

2.3 鼻結(jié)膜炎癥狀及用藥評分

對242例患者做過敏性鼻結(jié)膜炎癥狀評分，SCIT治療前平均癥狀評分為1.8(1.3，2.5)，治療后平均癥狀評分為1(0.5，1.3)，癥狀改善率為44.4%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(表2)。治療前鼻結(jié)膜炎藥物評分為2(1，2)，治療后藥物評分為1(0，2)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

表2 SCIT治療前后鼻結(jié)膜炎癥狀評分比較Table 2 Comparison of symptom score of nasal conjunctivitisbefore and after SCIT

2.4 ACT評分評估哮喘控制情況

152例接受協(xié)和變應(yīng)原制劑進(jìn)行脫敏治療的哮喘患者，在SCIT治療前ACT評分為(16.0±4.6)，治療后ACT評分為為(21.4±3.3)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(圖1)。SCIT治療前，有115例(75.7%)患者的哮喘未控制，37例(24.3%)患者哮喘部分控制，無達(dá)到哮喘完全控制的患者。SCIT治療后， 有94例(61.8%)患者達(dá)到哮喘部分控制，22例(14.5%)患者哮喘完全控制，哮喘未控制的患者有36例(23.7%)(圖2)。

圖 1 SCIT治療前后患者ACT評分比較Fig 1 Comparison of ACT scores before and after SCITSCIT:皮下免疫治療；ACT：哮喘控制測試；*P<0.001

圖 2 SCIT治療前后患者哮喘控制水平比較Fig 2 Comparison of asthma control before and after SCITSCIT:皮下免疫治療

2.5 哮喘急性加重次數(shù)

接受協(xié)和變應(yīng)原制劑SCIT治療后，無因哮喘急性發(fā)作需要急診治療的患者數(shù)從治療前的70例(46.1%)增加至133例(87.5%)，比治療前增加了63例，增加率為90%；急診就診1～2次的人數(shù)從SCIT治療前的52例(34.2%)減少到17例(11.2%)；近1年因哮喘急性加重就診3次以上的患者人數(shù)從治療前的30例(19.7%)減少到2例(1.3%)(圖3)。SCIT治療前后哮喘患者因急性加重急診就診次數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

圖 3 SCIT治療前后患者近1年哮喘急性加重次數(shù)比較Fig 3 Comparison of the number of acute exacerbations of asthma in the preceding year before and after SCITSCIT:皮下免疫治療

2.6 過敏性鼻炎及哮喘用藥情況

應(yīng)用協(xié)和變應(yīng)原制劑SCIT治療前和治療后，口服抗組胺藥、抗組胺噴鼻劑、抗組胺藥滴眼液、激素類噴鼻劑、激素類滴眼液、口服白三烯受體拮抗劑和口服茶堿類藥物用藥時(shí)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)(表3)。

表3 SCIT治療前后用藥時(shí)長評分比較Table 3 Comparison of medication duration score beforeand after SCIT

SCIT治療后，未吸入激素的患者數(shù)從治療前的52例(34.2%)上升為72例(47.4%)；吸入低劑量激素的患者人數(shù)從治療前的70例(46.1%)降至64例(42.1%)；吸入中等劑量激素的患者從20例(13.2%)降至13例(8.6%)；吸入高劑量激素患者從10例(6.6%)降至3例(2.0%)(圖4)。

圖 4 SCIT治療前后患者吸入糖皮質(zhì)激素劑量比較Fig 4 Comparison of inhaled corticosteroid dose before and after SCITSCIT:皮下免疫治療；ICS:吸入性糖皮質(zhì)激素

2.7 安全性評價(jià)

應(yīng)用協(xié)和變應(yīng)原制劑進(jìn)行脫敏治療的246例患者中，89例(36.2%)出現(xiàn)過注射局部不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為注射局部紅腫和風(fēng)團(tuán)，局部冷敷、口服抗組胺藥物或無需處理可緩解。局部注射部位風(fēng)團(tuán)直徑<5 mm為11例，5～10 mm為32例，>10～20 mm為22例，>20～30 mm為7例，>30 mm為17例。出現(xiàn)局部不良反應(yīng)的時(shí)間，44例患者發(fā)生在注射后30 min以內(nèi)，16例患者發(fā)生在1 h，4例患者出現(xiàn)在2 h，4例患者發(fā)生在3 h，4例患者發(fā)生在6 h，5例患者出現(xiàn)在12 h，9例患者發(fā)生在24 h，另有1例患者發(fā)生在48 h，2例患者出現(xiàn)在72 h。出現(xiàn)局部不良反應(yīng)的患者中，65例未予處理，11例通過冷敷處理，9例通過口服抗組胺藥治療，3例同時(shí)應(yīng)用局部冷敷和抗組胺藥，1例應(yīng)用外用苯海拉明軟膏處理。

24例患者共出現(xiàn)27例次全身不良反應(yīng)(表4)。入組患者共接受脫敏注射次數(shù)約77 000次，全身不良反應(yīng)發(fā)生率約為0.035%(27次/77 000次)。22例次在注射30 min內(nèi)發(fā)生，5例次在30 min至3 h內(nèi)發(fā)生。全身不良反應(yīng)分級：1級占11.1%(3/27)，2級占3.7%(1/27)，3級占66.7%(18/27)，4級占11.1%(3/27)，5級占7.4%(2/27)。SCIT致全身不良反應(yīng)中，92.5%(25/27)與注射花粉變應(yīng)原相關(guān)，7.4%(2/27)與注射塵螨變應(yīng)原相關(guān)。88.9%(24/27)發(fā)生于注射變應(yīng)原1∶102原液濃度期間，11例次注射0.5 mL，2例次注射0.1 mL，2例次注射0.4 mL，2例次注射1 mL，1例次注射0.3 mL，1例次注射0.6 mL;1例次注射0.7 mL，4例次不詳。另外3例次中，2例次發(fā)生于注入1∶103原液濃度期間，分別為0.4 mL及0.6 mL，1例次為注射1∶105原液濃度0.1 mL(蒿草+夏秋花粉+春季花粉)，該患者在秋季花粉季注射前即有憋氣等不適，注射后加重，考慮全身不良反應(yīng)與季節(jié)性花粉暴露增加后癥狀控制不佳有關(guān)。全身不良反應(yīng)的治療，20例次患者在發(fā)生全身不良反應(yīng)后治療并好轉(zhuǎn)，7例次未治療后自行好轉(zhuǎn)。14例次在30 min內(nèi)癥狀改善，12例次在1～3 h內(nèi)改善，1例次在5 h左右好轉(zhuǎn)。

表4 全身不良反應(yīng)患者的臨床特征Table 4 Clinical features of patients with systemic adverse reactions

續(xù)表4

3 討論

中國過敏性哮喘和/或過敏性鼻炎最主要的致敏原為塵螨[12]。除此之外，霉菌也是重要的常年性過敏原，其中交鏈孢霉和枝孢芽枝菌為最主要的種類。根據(jù)南北方地區(qū)差異，交鏈孢霉在過敏性鼻炎的陽性率為9%～36.4%[13-14]，枝孢芽枝菌為5.2%～40.3%[14-15]。蒿花粉和葎草花粉是我國兩種最主要的夏秋季致敏原，地理分布上均為北方地區(qū)多于南方地區(qū)[16]。在內(nèi)蒙古，近80%的過敏性鼻炎患者對蒿花粉過敏[17]。在山東青島，64.3%夏秋花粉癥患者對葎草花粉敏感，83.6%對蒿草花粉過敏[18]。筆者對北方地區(qū)1 120例夏秋季花粉癥的研究證實(shí)，蒿花粉陽性率為78%(皮試≥“++”、sIgE≥Ⅰ級)，葎草花粉陽性率65%(皮試≥“++”、sIgE≥Ⅰ級)[17]。夏秋花粉引發(fā)的過敏性鼻炎可發(fā)展為過敏性哮喘，筆者研究發(fā)現(xiàn)，53%的夏秋季花粉誘發(fā)的過敏性鼻炎患者并發(fā)過敏性哮喘，46.7%夏秋季花粉過敏性鼻炎患者可能在9年內(nèi)發(fā)展為過敏性哮喘[19-20]。

早在1911年，英國學(xué)者 Noon[21]首次報(bào)道通過皮下注射花粉浸出液可控制過敏性鼻炎患者的癥狀，開創(chuàng)了免疫治療的先河。通過100余年的臨床實(shí)踐，證實(shí)了AIT可以有效治療過敏性疾病，同時(shí)也是唯一可以影響過敏反應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的治療方法[22]。在AIT臨床實(shí)踐中，對于多重變應(yīng)原過敏患者是采用多重變應(yīng)原還是單一變應(yīng)原脫敏仍存在爭議。需要注意的是，在兒童和成人中進(jìn)行的多項(xiàng)研究均證實(shí)多重致敏比單一致敏更為普遍[23-24]。且與單一變應(yīng)原致敏相比，多重致敏的過敏性鼻炎患者生活質(zhì)量可能更差[25]。在歐洲，大多數(shù)脫敏治療方案是單一變應(yīng)原提取物(即使是對多重過敏的患者也是如此)；而在美國，脫敏治療處方平均含有8種不同的成分[26]。目前對多重變應(yīng)原脫敏治療的療效存在爭議，也缺乏設(shè)計(jì)良好的臨床研究。部分研究表明，與安慰劑相比，多重變應(yīng)原脫敏治療有顯著的療效。而另一些研究并未發(fā)現(xiàn)明顯的癥狀改善，其主要?dú)w因于：(1)缺乏隨機(jī)化和基線不齊；(2)脫敏治療方案變應(yīng)原選擇欠妥；(3)敏感變應(yīng)原與強(qiáng)蛋白水解酶提取物混合影響變應(yīng)原穩(wěn)定性[27]。目前仍需要高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步評價(jià)多重脫敏方案的療效。

目前有較多研究評價(jià)單一變應(yīng)原SCIT的有效性和安全性。在應(yīng)用協(xié)和變應(yīng)原制劑的研究中，劉光輝等[28]采用病例自身對照的方法對120例塵螨過敏的過敏性鼻炎伴哮喘患者進(jìn)行SCIT，結(jié)果顯示SCIT改善患者癥狀、提升第1秒用力呼氣量和峰流速，且未出現(xiàn)全身不良反應(yīng)。張慧珍等[29]比較協(xié)和變應(yīng)原制劑和德國默克公司標(biāo)準(zhǔn)化塵螨變應(yīng)原制劑在治療過敏性鼻炎中的安全性及有效性，兩組療效無顯著差異，且國產(chǎn)制劑組不良反應(yīng)發(fā)生更少。有研究表明，真菌變應(yīng)原提取物(包括枝狀枝孢、鏈格孢等)特異性免疫治療也可有效控制哮喘發(fā)作，減少哮喘藥物用量，維持穩(wěn)定的肺功能[30]。Leng等[31]1987年開始應(yīng)用青蒿花粉變應(yīng)原提取物開展AIT研究,并證實(shí)可改善花粉癥的癥狀。劉靜等[32]對單一由艾蒿花粉引起過敏性鼻炎并接受3～5年SCIT的患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果表明SCIT后鼻炎癥狀改善、用藥減少，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)的反應(yīng)性降低。另一項(xiàng)回顧性研究也提示蒿屬花粉特異性免疫治療可明顯改善過敏性鼻炎的癥狀[33]。關(guān)凱等[34]研究結(jié)果提示，應(yīng)用葎草花粉變應(yīng)原制劑可有效、安全地治療葎草花粉過敏性鼻炎及哮喘。林小平等[35]對豚草引起的過敏性鼻炎的132例患者進(jìn)行隨機(jī)分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與藥物對癥治療組相比，SCIT治療組鼻炎癥狀明顯改善。宋薇薇等[36]在東北地區(qū)對豚草和蒿草花粉致敏的花粉癥患者開展SCIT，發(fā)現(xiàn)免疫治療能明顯地改善花粉癥患者的臨床癥狀，停藥后仍有穩(wěn)定的長期療效，可預(yù)防過敏性鼻炎發(fā)展為哮喘并防止出現(xiàn)新的致敏原。在我國，目前尚缺乏協(xié)和變應(yīng)原制劑SCIT對在真實(shí)世界中對過敏性鼻炎和哮喘有效性和安全性的研究。

本研究對246例過敏性鼻炎和過敏性哮喘患者展開分析，238例(96.7%)患者主觀療效評估經(jīng)SCIT治療后臨床癥狀有好轉(zhuǎn)，應(yīng)用口服抗組胺藥、抗組胺噴鼻劑、抗組胺藥滴眼液、激素類噴鼻劑、激素類滴眼液、口服白三烯受體拮抗劑和口服茶堿類藥物的時(shí)間均較治療前縮短。同時(shí)，過敏性鼻炎患者鼻結(jié)膜炎癥狀和藥物評分經(jīng)SCIT治療后明顯下降，提示SCIT可以改善過敏性鼻炎的癥狀以及減少過敏性鼻炎和哮喘的用藥。

本研究鼻結(jié)膜炎癥狀總體改善率為44.4%，目前普遍認(rèn)為脫敏治療癥狀改善率>30%為治療有效[37-38]。與治療前相比，SCIT治療后未用吸入激素的病例數(shù)增加且應(yīng)用不同劑量激素的患者數(shù)均有下降，通過ACT評分的比較發(fā)現(xiàn)過敏性哮喘患者達(dá)到哮喘完全控制或部分控制的比例得到提高，同時(shí)哮喘急性加重的次數(shù)有所下降，提示SCIT可以減少哮喘的激素用量、改善哮喘控制水平和減少哮喘急性加重次數(shù)。

SCIT治療有發(fā)生局部或全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)凱等[39]對免疫治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，全身不良反應(yīng)癥狀分布特點(diǎn)是：蕁麻疹發(fā)生率為55.9%、哮喘為50.9%、鼻炎結(jié)膜炎等上呼吸道過敏癥狀為23.7%、嚴(yán)重過敏反應(yīng)為6.8%；Ⅰ類不良反應(yīng)占61.0%，Ⅱ類占15.3%，Ⅲ類占11.9%，Ⅳ類占11.9%。本研究89例(36.2%)患者出現(xiàn)注射局部不良反應(yīng)，對癥處理或未予處理后均可好轉(zhuǎn)。局部不良反應(yīng)發(fā)生率為局部不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)占總注射變應(yīng)原制劑次數(shù)的百分比，本研究問卷設(shè)計(jì)未收集每例患者脫敏治療期間局部不良反應(yīng)的總次數(shù)，故未能計(jì)算局部不良反應(yīng)發(fā)生率。24例患者共出現(xiàn)27例次全身不良反應(yīng)，全身不良反應(yīng)發(fā)生率約為0.035%, 其中22例次在注射30 min內(nèi)發(fā)生。臨床實(shí)踐中，大部分脫敏注射后全身不良反應(yīng)發(fā)生30 min以內(nèi)，但仍可能有近一半的患者發(fā)生遲發(fā)全身不良反應(yīng)，且發(fā)生前沒有任何癥狀；目前建議SCIT注射后應(yīng)至少在醫(yī)療機(jī)構(gòu)觀察至少30 min，同時(shí)需要告知患者遲發(fā)反應(yīng)的可能性并做好應(yīng)急預(yù)案[10]。本研究92.5%(25次/27次)的全身不良反應(yīng)事件發(fā)生于注射花粉變應(yīng)原后，提示對于花粉脫敏治療的患者更需要關(guān)注可能發(fā)生的過敏癥狀、繼發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。在脫敏注射之前，應(yīng)評估患者當(dāng)前的健康狀況，包括患者哮喘癥狀、峰流速等，以確定是否可以繼續(xù)脫敏治療[10]。目前已明確哮喘控制不佳是導(dǎo)致脫敏治療嚴(yán)重不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在重度或不穩(wěn)定哮喘患者中更容易出現(xiàn)由脫敏注射引發(fā)的致命性不良反應(yīng)[40-42]。

本研究對應(yīng)用協(xié)和變應(yīng)原制劑治療過敏性鼻炎和/或過敏性哮喘的患者進(jìn)行橫斷面調(diào)查研究，結(jié)果表明，應(yīng)用協(xié)和變應(yīng)原制劑脫敏治療可以改善過敏性鼻炎及哮喘的癥狀、減少用藥、減少哮喘急性加重就診次數(shù)。醫(yī)生應(yīng)在開始脫敏治療前評估患者的一般情況，評價(jià)哮喘患者的癥狀和肺功能水平，尤其警惕因花粉脫敏治療引發(fā)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)。脫敏治療過程中應(yīng)早期識別不良反應(yīng)、充分告知患者治療存在的風(fēng)險(xiǎn)并做好相應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案。本研究存在以下局限性：(1)過敏性鼻炎及哮喘樣本較少，不足以代表整個(gè)群體；(2)問卷調(diào)查患者有回憶偏移，可能影響研究結(jié)果。未來仍需要高質(zhì)量臨床研究評估應(yīng)用北京協(xié)和醫(yī)院變應(yīng)原制劑脫敏治療對過敏性疾病的作用。