慢性HBV感染免疫耐受期應重新評估診斷標準并將研究重點著眼于>35歲人群

周乙華

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 感染科，南京 210008

慢性HBV感染可導致肝硬化和肝癌。我國目前20歲以上的人群慢性HBV感染率超過5%[1]。其中，慢性HBV感染免疫耐受期感染者，即HBeAg陽性、高病毒載量(HBV DNA>106IU/ml)、肝功能正常者是否應該抗病毒治療的問題引發(fā)廣泛討論，既有學者推薦抗病毒治療，也有不同建議，或者提出需要對免疫耐受期的肝功能指標進行個體化或精準治療?，F(xiàn)有抗HBV治療藥物，無論干擾素還是核苷(酸)類似物都難以完全清除病毒?？共《局委煹哪康氖峭ㄟ^抑制病毒復制，阻斷或延緩病情進展。因此，慢性HBV感染免疫耐受期是否需要病毒治療，其前提是患者的肝細胞是否存在持續(xù)性損傷，導致病情進展；然后進一步觀察抗病毒治療能否延緩病情進展到肝硬化及預防肝癌的發(fā)生。只有符合上述條件，才是免疫耐受期的治療指征。

1 免疫耐受期患者遠期臨床結(jié)局不一致

目前，我國對免疫耐受期患者是否存在持續(xù)肝細胞損傷、發(fā)展為肝癌的遠期結(jié)局研究較少。一項韓國研究[2]納入中位年齡為36.8歲的946例免疫耐受期患者(HBV DNA中位水平3.15×108IU/ml、肝功能正常)，經(jīng)過中位時間63.6個月隨訪，僅10例(1.1%)發(fā)生肝癌，10年肝癌累計發(fā)生率僅1.7%，提示肝癌發(fā)生率很低；發(fā)生肝癌患者的入組平均年齡為50.8歲，明顯高于未發(fā)生肝癌的入組年齡36.6歲，提示低年齡相對不易發(fā)生肝癌。然而，另一項韓國研究[3]中平均年齡38歲的413例免疫耐受期患者(HBV DNA中位水平1×108IU/ml，肝功能正常)10年累計肝癌發(fā)生率高達12.7%，1497例免疫活動期且接受抗病毒治療患者10年的累計肝癌發(fā)生率也達6.1%。同一地區(qū)不同研究的肝癌發(fā)生率的極大差異，一方面提示免疫耐受期肝細胞是否存在持續(xù)的肝細胞破壞而導致肝癌的確切發(fā)生率仍有待研究，另一方面也提示需要重新評估和確定慢性HBV感染病程中免疫耐受期的定義。

2 有必要重新評估免疫耐受期診斷標準

慢性HBV感染通常是圍產(chǎn)期感染或年幼兒童感染的后果，其自然病程首先是免疫耐受期，其特征是肝功能正常、高病毒載量、肝組織學無明顯炎癥和/或纖維化。但肝組織變化的評估依賴于肝活組織檢查，難以普遍開展。印度學者[4]對ALT≤40 U/L的免疫耐受期患者肝活組織檢查顯示，部分患者存在明顯炎癥和/或肝纖維化，需要開展抗病毒治療。另有研究[5-6]也證實免疫耐受期患者實際上存在各種非特異性和特異性免疫應答，而非真正的免疫耐受。

目前，我國臨床上對HBeAg陽性和高病毒載量HBV感染者多以ALT正常(≤40 U/L)結(jié)合非侵入性檢查結(jié)果確定免疫耐受期，較少行肝活組織檢查。因此，針對此類患者有必要在綜合非侵入性檢查的基礎上，開展多中心肝活組織檢查研究。一方面總結(jié)我國HBeAg陽性/高病毒載量HBV感染者的肝組織學變化特點，并與非侵入性檢查結(jié)果比較，尋找有效的鑒別指標；另一方面可以通過肝活組織檢查及時發(fā)現(xiàn)存在肝纖維化和/或明顯肝組織炎癥患者，盡早開展抗病毒治療。國外已有研究[7]顯示，在肝功能正常的慢性HBV感染者中，無肝纖維化存在時，肝臟通常也無明顯炎癥，可以避免不必要的肝活組織檢查。

3 關于肝癌發(fā)生年齡的啟示

根據(jù)我國2000年—2014年腫瘤登記地區(qū)的人群肝癌發(fā)病率報告[8]，0～29歲肝癌發(fā)病率低于1/10萬，30～39歲低于10/10萬，35歲以下肝癌構成比約5%，提示<35歲HBV感染進展為肝癌的風險很低，與上文所述韓國研究[2]的結(jié)果一致。我國孕婦平均年齡<30歲，在HBsAg陽性的妊娠婦女中，HBeAg陽性率為30%～40%[9-11]，提示60%～70%的HBV感染婦女在30歲前已經(jīng)從免疫耐受期轉(zhuǎn)換為其他病期。Hu等[12]對我國76例免疫耐受期孕婦產(chǎn)后隨訪6.5年，無1例發(fā)展為肝癌，且55.2%自發(fā)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，提示對<35歲的免疫耐受期患者行抗病毒治療的意義不大。因此，未來應將研究重點著眼于35歲以上的免疫耐受期患者。

4 結(jié)語

慢性HBV感染免疫耐受期患者是否需要抗病毒治療是當前亟需探索的一項新挑戰(zhàn)。考慮到抗病毒治療的長期性以及可能的不良事件，筆者不建議對≤35歲的免疫耐受期患者開展抗病毒治療，>35歲的免疫耐受期患者是否行抗病毒治療尚需更多高質(zhì)量的前瞻性研究，重新評估現(xiàn)有免疫耐受期的診斷標準，以優(yōu)化抗病毒治療策略。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。