張玲玲 陳家鑫 黃維英 許雙臨 林敏華

2020年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)（adverse drug reactin，ADR）占9.9%，排名第四，僅次于胃腸、皮膚及全身性疾病/給藥部位反應(yīng)[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生率雖比其他系統(tǒng)低，但是容易出現(xiàn)嚴(yán)重ADR，從而影響患者的生活質(zhì)量。為了解筆者所在醫(yī)院中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生情況，本文通過收集筆者所在醫(yī)院2016-2020年度上報(bào)至國家不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的ADR報(bào)告，分析其發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過檢索2016-2020年度筆者所在醫(yī)院上報(bào)至國家不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的ADR報(bào)告，排除資料不完整、不同上報(bào)人報(bào)告的相同病例，并從中篩選出265例中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR報(bào)告。患者年齡2個(gè)月～92歲，平均（56.36±19.59）歲，女143例，男122例。

1.2 ADR標(biāo)準(zhǔn)

ADR嚴(yán)重度依據(jù)文獻(xiàn)[2]《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》中的規(guī)定進(jìn)行劃分，新的ADR是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)；或是說明書中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的，按照新的藥品不良反應(yīng)處理。一般的ADR是指嚴(yán)重程度為輕、中度的ADR；嚴(yán)重ADR是指因使用藥品導(dǎo)致的以下?lián)p害之一的反應(yīng)：（1）導(dǎo)致死亡；（2）危及生命；（3）致癌、致畸、致出生缺陷；（4）導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；（5）導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長；（6）導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。新的一般ADR與新的嚴(yán)重ADR則是同時(shí)符合新的ADR及一般ADR或者嚴(yán)重ADR的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 方法

將篩選出的265例ADR報(bào)告導(dǎo)入Excel 2010中，采取回顧性分析的方式，對患者的性別、年齡等基本臨床資料及ADR的類型、發(fā)生的時(shí)間、涉及的藥品分類和給藥途徑、具體的臨床表現(xiàn)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。藥品分類統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)參考《新編藥物學(xué)（第18版）》進(jìn)行分類[3]。當(dāng)同一藥品的不良反應(yīng)有多種臨床表現(xiàn)時(shí)，只統(tǒng)計(jì)主要的臨床表現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

研究數(shù)據(jù)采用Excel 2010統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，計(jì)量資料以（±s）表示。

2 結(jié)果

2.1 ADR基本情況

篩選出的265例ADR報(bào)告中，一般的ADR為196例（其中新的一般ADR 63例），占總ADR的73.96%；而嚴(yán)重的ADR報(bào)告數(shù)量為69例（其中新的嚴(yán)重ADR 21例），占報(bào)告總數(shù)的26.04%，具體分布情況見表1。

表1 265例ADR分類

2.2 患者基本情況

在 265例報(bào)告中，女性患者143例（53.96%），多于男性患者的122例（46.04%）?；颊甙l(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的年齡跨度較大，最小年齡2個(gè)月，最大年齡為92歲，平均（56.36±19.59）歲。在＜64歲人群中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR以女性為主導(dǎo)，在≥65歲人群中男性多于女性，見表2。

表2 265例ADR報(bào)告患者性別分布

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間

265例報(bào)告均統(tǒng)計(jì)了ADR發(fā)生的時(shí)間，120例（45.28%）為用藥當(dāng)天出現(xiàn)ADR，128例（48.30%）在用藥2～7 d出現(xiàn)，少部分患者（17例，6.42%）在用藥8 d以后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR，見表3。

表3 265例患者ADR發(fā)生時(shí)間分布

2.4 致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的藥品類別

致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的藥品分類中，排名前三的藥品分別為抗感染藥（41.51%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥（15.85%）及心血管系統(tǒng)用藥（6.04%），見表4。

表4 265例致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的藥品類別及代表藥

其中抗感染藥中主要為喹諾酮類（62例，56.36%）、頭孢菌素類（11例，10.00%）及碳青霉烯類藥物（10例，9.09%）為主，其余有抗真菌藥8例（7.27%），硝基咪唑類6例（5.45%），β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑4例（3.64%），青霉素類2例（1.82%），氨基糖苷類2例（1.82%），其他類5例（4.55%），見表5。

表5 致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的110例抗感染藥分布

表5（續(xù)）

筆者所在醫(yī)院喹諾酮類藥品的給藥原因82%以上均為肺部感染相關(guān)的疾病，見表6。

表6 62例喹諾酮類藥品的用藥原因分布

2.5 ADR與給藥途徑

收集的265例ADR報(bào)告中，靜脈給藥途徑發(fā)生的ADR 134例（50.57%），居首位，其次是口服給藥途徑110例（41.51%），皮下注射、肌內(nèi)注射及吸入給藥發(fā)生的ADR例數(shù)相近，具體分布情況見表7。

表7 265例ADR給藥途徑分布

2.6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的臨床表現(xiàn)

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類總結(jié)，其中以頭暈頭痛為主要表現(xiàn)的有129例（48.68%），其嚴(yán)重程度主要為一般（124例，91.12%）；以肢體震顫、無力、抖動(dòng)、麻木及精神障礙（譫妄）為主要臨床表現(xiàn)的各占27例，具體分布見表8。

表8 265例中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的臨床表現(xiàn)分布

3 討論

3.1 ADR基本情況

統(tǒng)計(jì)分結(jié)果顯示，筆者所在醫(yī)院265例中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR，男122例，女143例。ADR發(fā)生的最小年齡2個(gè)月，最大年齡92歲，報(bào)告中45～92歲的患者最多（70.57%），其中≥65歲患者占37.74%，提示老年患者是中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的主要人群。值得注意的是，其中有2例2月齡患兒因服用氨溴特羅口服溶液出現(xiàn)下肢抖動(dòng)的癥狀，停藥后癥狀均可緩解。由于該藥在小兒中應(yīng)用較多，使用過程中應(yīng)密切觀察，出現(xiàn)相關(guān)ADR可通過停藥或更改為氨溴索口服溶液治療解決[4]。

老年患者中中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR較多的原因可能是因年齡相關(guān)的病理生理改變，如腎臟排泄與肝臟代謝能力減退、營養(yǎng)狀況差導(dǎo)致血漿蛋白含量下降等，使其對藥物的處置與藥效學(xué)反應(yīng)變差，引起藥物的大量蓄積[5-6]。除此之外，老年患者基礎(chǔ)疾病多往往需要多藥聯(lián)合應(yīng)用，藥物與藥物之間的相互作用也是導(dǎo)致ADR發(fā)生率高的原因之一。因此，對于老年患者應(yīng)盡量避免在沒有明確適應(yīng)證或收益/風(fēng)險(xiǎn)比不利的情況下進(jìn)行不必要的治療；同時(shí)臨床藥師也要主動(dòng)審查老年患者正在進(jìn)行的藥物治療，及時(shí)識(shí)別和消除不適當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥，同時(shí)加強(qiáng)合理用藥教育提高患者用藥依從性。

本研究中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR絕大部分發(fā)生在用藥當(dāng)天和用藥2～7 d，也有少部分發(fā)生在用藥8 d以后。其中有1例54歲男性患者因重癥肺炎予以利奈唑胺600 mg 每12小時(shí)給藥1次，治療49 d后出現(xiàn)左眼視力下降，視物模糊，僅見指頭數(shù)，同時(shí)伴有血小板計(jì)數(shù)減少，排除疾病因素后考慮藥物相關(guān)的可能性大，予以停用利奈唑胺后血小板計(jì)數(shù)及視力逐漸恢復(fù)正常。因此對于需要長療程應(yīng)用利奈唑胺的患者，臨床藥師應(yīng)更關(guān)注藥物的長期安全性，同時(shí)建議臨床醫(yī)生加強(qiáng)該類患者的視神經(jīng)病變監(jiān)測[7]。

3.2 關(guān)注抗感染藥相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR，合理應(yīng)用抗菌藥物

本研究中，抗感染藥是致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR最主要的藥品類別，其中又以喹諾酮類、頭孢菌素類及碳青霉烯類為主，具體品種中莫西沙星、左氧氟沙星、伏立康唑及亞胺培南/西司他丁的發(fā)生率較高，該類藥品常見精神異常、語言障礙、幻覺等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

喹諾酮類藥品因脂溶性高易透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)作用于GABA受體，阻斷γ-氨基丁酸與受體結(jié)合從而提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，使患者出現(xiàn)神經(jīng)或精神癥狀。通過分析筆者所在醫(yī)院喹諾酮類藥品的給藥原因，發(fā)現(xiàn)82%以上都是肺部感染相關(guān)的疾病，并且具體藥品品種中莫西沙星的例數(shù)多于左氧氟沙星。這可能是由于喹諾酮類藥品可覆蓋呼吸系統(tǒng)常見的病原體并且具有較強(qiáng)的抗菌效果，因而在該系統(tǒng)的感染性疾病中更具優(yōu)勢[8]。此外，我國2016年成人社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）診斷和治療指南中推薦喹諾酮類藥品用于CAP的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，這也為喹諾酮類藥品在呼吸系統(tǒng)的應(yīng)用提供強(qiáng)有力的支持[9]。莫西沙星常被稱作“呼吸喹諾酮類藥物”，因其半衰期更長、肺組織和呼吸道分泌物中藥物濃度高、不良反應(yīng)小并且口服劑型生物利用度高[8]，因而在呼吸道感染中更常應(yīng)用，故相應(yīng)的ADR報(bào)告例數(shù)也相對更多。

三唑類藥易透過血腦屏障，腦膜炎時(shí)AUCCSF/AUC血清可達(dá)到0.8，因而更易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR[10]。本研究中有7例由伏立康唑?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)ADR，臨床表現(xiàn)為幻覺（幻視、幻聽）、視覺障礙及精神異常，并且在應(yīng)用過程中均未監(jiān)測血藥濃度。由于伏立康唑的血藥濃度與安全性之間存在相關(guān)性，建議加強(qiáng)伏立康唑的血藥濃度監(jiān)測來指導(dǎo)臨床個(gè)體化給藥，減少不良反應(yīng)發(fā)生，必要時(shí)還可聯(lián)合CYP2C19基因型檢測[11]。

碳青霉烯類藥品的神經(jīng)毒性取決于C2側(cè)鏈與GABAA受體的親和力，C2側(cè)鏈的堿性越強(qiáng)親和力越高，也越容易產(chǎn)生神經(jīng)毒性；而亞胺培南/西司他丁因?yàn)镃2側(cè)鏈的堿性強(qiáng)，因此其中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生率相較比阿培南、美羅培南、多利培南要高[12]。同時(shí)，也有文獻(xiàn)[13]表明亞胺培南/西司他丁的中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR（驚厥）發(fā)生率是呈劑量依賴性的，劑量越大發(fā)生率越高，相比之下美羅培南的發(fā)生率低，因此對于腎功能不全或是有潛在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者建議優(yōu)先選用美羅培南治療。

3.3 關(guān)注注射劑用藥風(fēng)險(xiǎn)，選擇合理的給藥途徑

本研究中，靜脈給藥途徑導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR占50.57%，口服給藥途徑引起的ADR占41.51%，并且靜脈途徑嚴(yán)重ADR的發(fā)生率相對更高，這與筆者所在醫(yī)院總體ADR給藥途徑的分布情況一致[14]。建議臨床用藥要遵循能口服不肌注、能肌注不輸液的原則。通過進(jìn)一步分析，筆者發(fā)現(xiàn)靜脈給藥途徑占大部分的原因與抗感染藥的使用相關(guān)，134例靜脈給藥導(dǎo)致的ADR中有94例（占70.15%）是抗感染藥的使用引起的。因此，建議臨床結(jié)合相關(guān)指南及共識(shí)規(guī)范用藥，嚴(yán)格把握抗菌藥物用藥適應(yīng)證，對于口服生物利用度高的抗菌藥物，例如喹諾酮類、利奈唑胺、伏立康唑等，在患者情況允許的前提下盡量選擇口服給藥，以減少靜脈給藥導(dǎo)致的ADR。

綜上所述，筆者所在醫(yī)院中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生的特點(diǎn)主要表現(xiàn)為，女性患者比例高于男性，45歲以上人群為主要群體，尤其是65歲以上群體比例高，給藥途徑以靜脈給藥為主，抗感染藥為主要藥品。在臨床工作中，應(yīng)高度重視抗感染藥導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR，嚴(yán)格把握抗菌藥物用藥適應(yīng)證，口服生物利用度高的抗菌藥物可優(yōu)選口服給藥的方式，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的發(fā)生率；臨床藥師則應(yīng)更關(guān)注老年患者的合理用藥問題，對需要長療程使用的藥品應(yīng)加強(qiáng)早期監(jiān)測，避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生。