胡爽爽，馬東紅

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腎臟病醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453100)

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎(antineutrophil cytoplasmicantibodies vasculitis，AAV)是一種壞死性血管炎，很少或無免疫沉積物，它主要影響中小血管。頑固性中耳炎為AAV的臨床癥狀之一，大約15%的AAV引起的中耳炎患者在初次就診時(shí)并未顯示抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(antineutrophil cytoplasmicantibodies，ANCA)陽性[1]，且缺乏組織病理學(xué)證據(jù)或其他臨床資料證明其與AAV有相關(guān)性。由此可見，這些患者并不符合全身AAV的一般診斷標(biāo)準(zhǔn)，故此類疾病被命名為ANCA相關(guān)血管炎合并中耳炎(otitis media with ANCA vasculitis，OMAAV)[2]。結(jié)合文獻(xiàn)資料分析，進(jìn)一步了解OMAAV的發(fā)病特征及診療方案，本篇報(bào)道1例OMAAV的患者臨床診療經(jīng)過，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者，女，56歲，2018年9月8日因“間斷發(fā)熱5個(gè)月余，雙手及雙足麻木10余天”入住新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，體溫最高40 ℃，伴惡心、嘔吐，無頭痛、頭暈，無鼻塞、咽痛。既往史：2015年無明顯誘因出現(xiàn)右耳聽力下降，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，未完善自身抗體14項(xiàng)、血管炎五項(xiàng)檢查，考慮“中耳炎并耳膜穿孔”，行手術(shù)治療后聽力未見好轉(zhuǎn)。2018年因“右眼炎性假瘤”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行手術(shù)治療。查體：嗜睡，伸舌左偏；右側(cè)上眼瞼可觸及一0.5 cm×0.5 cm大小的硬結(jié)，質(zhì)韌；雙手環(huán)指、小指、雙足踝關(guān)節(jié)以下痛覺減退，雙側(cè)生理反射存在，病理征未引出。輔助檢查：抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)弱陽性，ANA滴度1∶40弱陽性；抗髓過氧化物酶抗體138.38 RU·mL-1、P-ANCA陽性；類風(fēng)濕因子147 IU·mL-1；超敏C反應(yīng)蛋白81 mg·L-1；紅細(xì)胞沉降率93 mm·h-1；腦脊液免疫球蛋白G 58.2 mg·L-1。腦脊液生化：總蛋白 468.81 mg·L-1。頭顱CT(平掃+增強(qiáng))：1.雙側(cè)海綿竇、垂體信號(hào)不均，硬腦膜增厚；2.鼻竇炎，雙側(cè)乳突炎；3.右側(cè)眼眶炎性假瘤術(shù)后，左側(cè)淚腺體積增大，考慮炎性假瘤可能大。四肢肌電圖：四肢多發(fā)運(yùn)動(dòng)、感覺神經(jīng)損害，下肢重，上肢明顯不對(duì)稱，不排除多發(fā)單神經(jīng)損害(血管炎周圍神經(jīng)病)可能。請(qǐng)風(fēng)濕免疫科醫(yī)生會(huì)診后轉(zhuǎn)入風(fēng)濕免疫科，將外院手術(shù)病理結(jié)果送病理會(huì)診：(右眼眶、右耳)均考慮炎性假瘤，免疫組化結(jié)果顯示 Bcl-2(+)，Bcl-69(生發(fā)中心+)，CD10(生發(fā)中心+)，CD138(多量+)，CD20(B細(xì)胞+)，CD3(T細(xì)胞+)，CD43(+)，CD5(+)，CD68(+)，CD79α(多量+)，Ki-67(+)，Vimentin(+)。診斷為：ANCA相關(guān)血管炎并周圍神經(jīng)病變。給予靜脈輸注糖皮質(zhì)激素[2018年9月20—25日甲潑尼龍(MP)80 mg，9月26日至10月3日MP 40 mg+潑尼松片15 mg，10月3—5日潑尼松片，早40 mg，晚25 mg]聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)方案治療原發(fā)病(分別于9月20日、21日給予0.4 g沖擊)，余給予改善循環(huán)、鈣劑、降糖等藥物，患者雙手及雙足麻木好轉(zhuǎn)后出院。院外規(guī)律口服“潑尼松片、美洛昔康片、碳酸鈣D3片、阿法骨化醇膠丸”，仍間斷出現(xiàn)雙手麻木、疼痛，但較前減輕。后規(guī)律行環(huán)磷酰胺沖擊治療，復(fù)查血管炎五項(xiàng)：抗髓過氧化物酶抗體 20.12 RU·mL-1，P-ANCA弱陽性，較治療前明顯好轉(zhuǎn)。治療5個(gè)月余后出現(xiàn)頭暈、頭痛，復(fù)查白細(xì)胞 10.5×109L-1，紅細(xì)胞4.04×1012L-1，血紅蛋白114 g·L-1，血清淀粉樣蛋白A 192.5 mg·L-1，超敏C反應(yīng)蛋白31.90 mg·L-1，腦脊液免疫球蛋白G 73.9 mg·L-1，提示炎性腦脊液，腦脊液IgG進(jìn)行性升高，不排除自身免疫性的中樞神經(jīng)疾病，完善免疫五項(xiàng)未見明顯異常。頭顱MRI示：雙側(cè)海綿竇、垂體信號(hào)不均，硬腦膜增厚，較前未見明顯變化。考慮為AAV相關(guān)中樞神經(jīng)損傷，繼續(xù)給予MP+CTX方案治療原發(fā)病。當(dāng)應(yīng)用MP+CTX方案9次(CTX累計(jì)劑量為7.2 g)后，出現(xiàn)雙手及左足麻木感進(jìn)行性加重，伴左耳耳鳴、頭暈、頭痛、頭部緊箍感，就診于外院輸注人免疫球蛋白后雙手及左足麻木好轉(zhuǎn)，隨后間斷出現(xiàn)雙手雙足麻木感并漸進(jìn)性聽力減退。治療23個(gè)月后，于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院復(fù)查：血清淀粉樣蛋白A 141 mg·L-1，紅細(xì)胞沉降率36 mm·h-1，超敏C反應(yīng)蛋白23.69 mg·L-1；抗髓過氧化物酶抗體1.94 RU·mL-1，P-ANCA陰性。頭顱MRI：原診ANCA相關(guān)血管炎，現(xiàn)片示雙側(cè)海綿竇、垂體信號(hào)不均，硬腦膜、小腦幕及硬脊膜增厚，較前MR片對(duì)比，病變范圍擴(kuò)大。查體：雙耳鼓膜完整、內(nèi)陷，純音聽閾測(cè)試提示雙耳感音神經(jīng)性聾?？紤]患者長期應(yīng)用免疫抑制劑后繼發(fā)病情進(jìn)一步進(jìn)展，鑒于利妥昔單抗在AAV中的應(yīng)用的安全性及療效，于2020年8月17日行利妥昔單抗治療(100 mg，每周1次，共4次)，其間間斷出現(xiàn)頭部緊箍感，伴左耳耳鳴，結(jié)合頭顱MRI結(jié)果及腦脊液免疫球蛋白G升高，考慮為P-ANCA相關(guān)性肥厚性硬腦膜炎，給予鞘注地塞米松后癥狀好轉(zhuǎn)，加用環(huán)孢素膠囊(早50 mg，晚25 mg)抑制免疫治療。于2020年9月9日完成第4次利妥昔單抗免疫抑制劑治療，患者雙手雙足麻木、頭痛、頭暈、耳鳴癥狀明顯好轉(zhuǎn)，已規(guī)律隨訪1 a余，院外規(guī)律服用環(huán)孢素聯(lián)合甲潑尼龍治療，門診定期復(fù)查，間斷有雙手雙足麻木感，但較前明顯好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)頭暈、耳鳴癥狀，左耳聽力較前明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

AAV分為肉芽腫性多血管炎(granulomatous polyvasculitis，GPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyvasculitis，MPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatous polyvasculitis，EGPA)3種類型。蛋白酶3(proteinase 3，PR3)- ANCA和髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)- ANCA參與其發(fā)病機(jī)制[3]。中耳炎可以在AAV的早期出現(xiàn)，也可以為AAV后遺癥之一[4-5]。研究表明，頑固性中耳炎常發(fā)生在GPA[6-7]、MPA[8-9]或EGPA[1-10]。因OMAAV早期癥狀局限于耳部，且中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體為陰性，因此發(fā)病初期很難明確診斷。本例患者病初以聽力下降為主要表現(xiàn)，免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)未見明顯陽性提示，考慮為中耳炎并耳膜穿孔，行外科手術(shù)治療后效果不佳，后輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院行ANCA檢查為陽性才明確診斷為ANCA相關(guān)血管炎。ANCA相關(guān)血管炎主要累及肺部及腎臟，但本例患者隨著病情逐漸進(jìn)展，主要表現(xiàn)為眼眶炎性假瘤、鼻竇炎、乳突炎、多神經(jīng)損傷、發(fā)熱、肌肉痛等多個(gè)器官受累，而血管炎常見受累器官如腎、肺并未見明顯受損。日本一項(xiàng)235例AAV患者的回顧性分析中表明，約有15%的AAV引起的中耳炎患者在初訪時(shí)沒有顯示ANCA陽性，并無組織病理學(xué)證據(jù)或其他相關(guān)的器官病變[2]。因此，該不符合一般診斷標(biāo)準(zhǔn)的疾病，被命名為OMAAV。

OMAAV的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)突發(fā)性進(jìn)行性聽力喪失后發(fā)生中耳炎；(2)頑固性中耳炎未使用抗生素及可導(dǎo)致鼓膜穿孔；(3)表現(xiàn)為PR3-ANCA或MPO-ANC陽性；(4)偶有面癱或肥厚性硬腦膜炎等臨床并發(fā)癥；(5)鼓膜表現(xiàn)為鼓膜血管擴(kuò)張或外觀正常，伴有感音神經(jīng)性聽力損失；(6)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑癥狀/體征緩解，停藥后復(fù)發(fā)；(7)可繼發(fā)鞏膜炎、乳突炎、繼發(fā)肥厚性硬腦膜炎及面癱等疾病[2]。英國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(British Society for Rheumatology，BSR)[11]、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/歐洲腎臟學(xué)會(huì)-歐洲透析和移植學(xué)會(huì)(European League Against Rheumatism/European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association，EULAR/ERA-EDTA)[12]及最新改善全球腎臟病預(yù)后組織(KIDGO)指南推出的AAV的管理推薦表明，GCs聯(lián)合免疫抑制劑或利妥昔單抗推薦作為AAV的一線用藥。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的使用可以減少該疾病復(fù)發(fā)，改善患者聽力。但是在Okada等[13]研究中發(fā)現(xiàn)，在6例OMAAV患者中，3例初診局限于耳部癥狀患者在接受激素聯(lián)合免疫抑制劑硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)緩解治療后無效，隨后接受利妥昔單抗治療；另外3例初診多系統(tǒng)受累患者直接接受利妥昔單抗后，6例患者癥狀均達(dá)到緩解，聽力閾值較初診時(shí)有所下降且未出現(xiàn)多系統(tǒng)受累。

利妥昔單抗是一種鼠/人嵌合單克隆抗體，特異性結(jié)合跨膜蛋白CD20通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用和抗體依賴的細(xì)胞毒作用殺傷B細(xì)胞[14]。近期研究表明，乳突切除術(shù)、鼓室成形術(shù)等耳科手術(shù)在OMAAV活動(dòng)期無效，可能導(dǎo)致病情加重，因此不應(yīng)進(jìn)行此類手術(shù)[2]。本例患者病初因病變局限于耳部，且無臨床陽性檢驗(yàn)指標(biāo)支持，導(dǎo)致診斷不明，行外科手術(shù)，最終導(dǎo)致右耳感音性耳聾。明確診斷時(shí)已存在多器官受累，治療初期給予MP(80 mg)聯(lián)合CTX(0.4 g ，每次間隔15 d)沖擊治療，發(fā)熱、耳聾、手足麻木癥狀得到緩解，但在規(guī)律CTX沖擊治療5個(gè)月后，病情進(jìn)一步進(jìn)展，繼發(fā)肥厚性腦膜炎。后更改方案為利妥昔單抗治療，患者雙手、雙足麻木疼痛感、頭暈、左耳耳鳴較前明顯好轉(zhuǎn)，頭顱影像學(xué)檢查提示硬腦膜炎、垂體病變、海綿竇異常改變較前相仿，未見明顯進(jìn)展。長期門診隨訪中，患者未再復(fù)發(fā)。

綜上，OMAAV在發(fā)病早期無典型癥狀且發(fā)病率低，臨床醫(yī)生出現(xiàn)誤診、漏診率較高，導(dǎo)致后續(xù)治療及患者的預(yù)后增添了不少麻煩。因此，臨床醫(yī)生在接診疑似患者時(shí)應(yīng)積極給予實(shí)驗(yàn)室檢查并結(jié)合患者實(shí)際情況以明確診斷，從而給予更加規(guī)范有效的治療，這對(duì)患者的預(yù)后及生活質(zhì)量改善均起著重要的作用。