李阿敏，趙云飛，劉玉潔，張 麗

不寧腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)又稱Willis-Ekbom綜合征，是一種晝夜節(jié)律性感覺(jué)障礙，主要發(fā)生在下肢深部難以描述的不適感，使病人無(wú)法保持安靜，必須強(qiáng)迫活動(dòng)后才能緩解的綜合征，依據(jù)病因?qū)W可分為原發(fā)性和繼發(fā)性RLS[1]。繼發(fā)于維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)的RLS又成為尿毒癥RLS，是MHD病人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，具有發(fā)病率高、診斷率低、治療效果不理想的特點(diǎn)。睡眠障礙是其必然結(jié)果，病人還會(huì)出現(xiàn)焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，精神疲乏等癥狀[2]。RLS增加MHD病人全因死亡率和心血管事件發(fā)生率，縮短生命周期，增加再住院率，嚴(yán)重影響MHD病人生活質(zhì)量和預(yù)后[3]。藥物治療存在的諸多問(wèn)題使得非藥物治療逐漸引起人們的關(guān)注，為進(jìn)一步改善MHD病人RLS癥狀，現(xiàn)就MHD病人并發(fā)RLS非藥物治療現(xiàn)狀、診斷及國(guó)內(nèi)外非藥物干預(yù)進(jìn)展進(jìn)行如下綜述，為臨床工作提供一定的參考。

1 MHD病人合并RLS流行病學(xué)及非藥物治療現(xiàn)狀

MHD病人合并RLS在不同國(guó)家和地區(qū)患病率不同，根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，西方國(guó)家的發(fā)病率比亞洲國(guó)家患病率高，任何年齡段均可發(fā)病，且隨病人年齡增長(zhǎng)而增加，女性MHD病人發(fā)病率高于男性，有一定的遺傳傾向。RLS在普通人群中的患病率為5%～10%[4]，近5年西方國(guó)家MHD病人RLS的患病率為15.8%～52.6%[5-6]，我國(guó)MHD病人的患病率為14.4%～34.3%[7-8]。流行率的差異可能由許多因素導(dǎo)致，如研究人群的異質(zhì)性、地區(qū)差異、透析水平、參與人群不同、未統(tǒng)一使用標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)等[9]。藥物和非藥物治療方案都可以用于改善MHD病人RLS癥狀的嚴(yán)重程度，現(xiàn)有的藥物治療包括多巴胺激動(dòng)劑如羅匹尼羅、普拉克索等[10]，維生素C、維生素E[11]、鐵劑等[12]均可改善MHD病人的RLS嚴(yán)重程度，但這些藥物均是基于小樣本、短期的臨床干預(yù)資料外推得出的結(jié)論，同時(shí)隨之而來(lái)的副作用如惡心、嘔吐也不容忽視。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(American Academyof Neurology，AAN)于2016年推出了成人RLS的治療指南[13]，輕度RLS可不作特殊處理，中重度的RLS推薦藥物治療，但關(guān)于尿毒癥RLS病人的藥物推薦缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，可能是與MHD病人疾病特點(diǎn)使得其用藥與一般病人反應(yīng)不同，因此未規(guī)定統(tǒng)一的藥物治療標(biāo)準(zhǔn)。藥物治療成本高且存在一定的副作用及不良反應(yīng)，關(guān)于藥物治療的安全性、病人耐受性以及長(zhǎng)期治療的有效性仍然需要進(jìn)一步的研究探討。杜亭等[8]調(diào)查顯示，我國(guó)MHD病人RLS以慢性和輕中度病人居多，非藥物干預(yù)方法逐漸受到人們的關(guān)注，國(guó)內(nèi)外關(guān)于非藥物干預(yù)改善MHD病人RLS癥狀報(bào)道具有安全、療效可靠的優(yōu)勢(shì)。

2 MHD病人不寧腿綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前關(guān)于MHD病人并發(fā)RLS的診斷主要根據(jù)病人的臨床病史，同時(shí)結(jié)合輔助檢查做出診斷，但輔助檢查受到人員、環(huán)境、經(jīng)濟(jì)等因素的限制，未能廣泛開展，只有少部分試驗(yàn)使用。

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)際不寧腿研究組(International Restless Legs Syndrome Study Group,IRLSSG)公布和制定RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1995年首次提出，2003年正式發(fā)表國(guó)際RLS評(píng)定量表，并于2012年對(duì)量表進(jìn)行了修訂和完善[14-15]，必須同時(shí)符合以下5個(gè)方面方可診斷為RLS：①感覺(jué)雙腿深部蟻?zhàn)吒?、疼痛、蟲爬感、觸電感、抖動(dòng)緊張或其他難以描述的不適感；②躺著或坐著(休息或不活動(dòng)時(shí))癥狀開始出現(xiàn)或逐漸加重；③通過(guò)運(yùn)動(dòng)上述不適癥狀減輕或消失；④不適感在夜間睡眠時(shí)發(fā)作頻繁，較白天更加嚴(yán)重；⑤符合上述癥狀描述，排除習(xí)慣性抖腿、周圍神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎、肌肉痙攣、帕金森等疾病。對(duì)癥狀不明顯的病人，同時(shí)符合家族史陽(yáng)性、周期性肢體運(yùn)動(dòng)、既往多巴胺藥物治療有效3個(gè)方面的支持診斷證據(jù)。雖然RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)得到了廣泛的應(yīng)用，但仍然有部分調(diào)查人員忽略了版本的更新，將老版本用于臨床診斷和科學(xué)研究，使得調(diào)查患病率的結(jié)果存在差異，難以獲得客觀、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。因此，在以后的臨床調(diào)查研究中以IRLSSG公布的最新版本為標(biāo)準(zhǔn)，最好是有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)科醫(yī)生與病人進(jìn)行面對(duì)面交流后做出診斷。

2.2 輔助檢查 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomnogmphy,PSG) 是診斷睡眠質(zhì)量最重要的檢查。通過(guò)夜間連續(xù)呼吸、動(dòng)脈血氧飽和度、腦電圖、心電圖、腿部運(yùn)動(dòng)等指標(biāo)的檢測(cè)，可了解被監(jiān)測(cè)者有無(wú)呼吸暫停、暫停的次數(shù)、暫停的時(shí)間以及腿動(dòng)次數(shù)。PSG監(jiān)測(cè)所得的客觀數(shù)據(jù)缺乏國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于RLS的診斷通常不適用[5]，且需要專業(yè)人員指導(dǎo)，費(fèi)用高、監(jiān)測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)測(cè)量環(huán)境有一定要求，目前只有部分MHD合并RLS的研究選擇這一監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 評(píng)價(jià)方法 應(yīng)用IRLSSG 制定的RLS嚴(yán)重程度量表(IRLSSG restless legs syndrome rating scale for severity,IRLSSGRS)可作為干預(yù)后有效性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，并在國(guó)內(nèi)外得到廣泛應(yīng)用[16]。該量表由10個(gè)問(wèn)題組成，包括睡眠質(zhì)量、夜間癥狀、日間RLS和日?；顒?dòng)中的RLS癥狀4個(gè)方面，每個(gè)問(wèn)題分?jǐn)?shù)為0～4分，總分最低0分，最高40分。根據(jù)評(píng)分高低可分為無(wú)(0分)、輕度(1～10分)、中度(11～20分)、重度(21～30分)、極重度(31～40分)。

3 MHD病人并發(fā)RLS非藥物干預(yù)措施

MHD病人并發(fā)RLS的機(jī)制復(fù)雜，可能與體內(nèi)多巴胺系統(tǒng)功能紊亂、體內(nèi)毒素堆積、腦內(nèi)阿片系統(tǒng)活性減弱、體內(nèi)鐵缺乏、氧化應(yīng)激狀態(tài)等有關(guān)[17]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者采取了諸多非藥物干預(yù)措施來(lái)緩解和治療MHD病人RLS癥狀，可將非藥物干預(yù)措施分為改變透析方式、運(yùn)動(dòng)鍛煉指導(dǎo)、傳統(tǒng)中醫(yī)療法、綜合護(hù)理干預(yù)、其他5個(gè)方面。

3.1 改變透析方式 通過(guò)改變透析方式，使用高通量的血液透析器，血液透析聯(lián)合血液灌流(HD+HP)，血液透析濾過(guò)(HDF)、改變透析模式降低透析液溫度，均能降低RLS的嚴(yán)重程度，提高M(jìn)HD病人生活質(zhì)量。肖成根等[18]調(diào)查研究顯示，無(wú)尿和β2微球蛋白升高是MHD病人發(fā)生RLS的危險(xiǎn)因素。孟葉彩等[19]調(diào)查顯示，小分子毒素(血肌酐)、中大分子毒素(PTH、β2微球蛋白)水平與尿毒癥RLS的發(fā)生呈正相關(guān)。由于中大分子毒素?zé)o法通過(guò)普通透析器得以清除，體內(nèi)積聚的毒素物質(zhì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)脫髓鞘病變，延緩神經(jīng)的傳導(dǎo)而導(dǎo)致RLS。徐海霞[20]研究表明，增加透析濾過(guò)、血液灌流的方式，通過(guò)吸附、濾過(guò)等方式，將中大分子毒素物質(zhì)排出體外均能改善MHD病人RLS癥狀，且HD聯(lián)合HP治療效果優(yōu)于HDF。江洪[21]將MHD合并RLS的病人隨機(jī)分為兩組，觀察組給予高通量透析器，每周3次，每次4 h，持續(xù)半年后與對(duì)照組普通透析器相比，血清學(xué)指標(biāo)(包括血清尿素氮、肌酐、β2微球蛋白、PTH)及RLS評(píng)分均下降。但部分病人由于長(zhǎng)期慢性病的困擾，家庭缺少支持，支付能力有限，因此不愿采用此方法。Kashani等[22]一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)研究表明，低溫透析治療模式可降低MHD病人透析過(guò)程中的腿動(dòng)次數(shù)，減輕MHD病人RLS癥狀，其機(jī)制可能是通過(guò)低溫透析(透析液溫度35 ℃)能增加MHD病人腦內(nèi)β內(nèi)啡肽酶的釋放，同時(shí)低溫透析模式還可以保持MHD病人血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，防止病人在透析中出現(xiàn)低血壓反應(yīng)。低溫透析治療模式價(jià)格低廉且操作方便，但病人有可能會(huì)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)抖等不耐受的反應(yīng)。而且試驗(yàn)樣本量較少，干預(yù)時(shí)間過(guò)短，因此長(zhǎng)期的低溫透析治療是否能改善MHD病人RLS癥狀仍需較多的研究結(jié)果來(lái)證實(shí)。

3.2 運(yùn)動(dòng)鍛煉指導(dǎo) 由于貧血、炎癥，疲乏等合并癥的困擾，部分MHD病人不知曉運(yùn)動(dòng)鍛煉的益處，存在自卑心理與社會(huì)活動(dòng)脫軌，加之長(zhǎng)期毒素對(duì)機(jī)體刺激導(dǎo)致病人肌肉萎縮，肌肉能力下降，因此MHD病人普遍缺乏體力活動(dòng)[23]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以幫助MHD病人減輕RLS，抑郁和疲勞的嚴(yán)重程度[24]。Mortazavi等[25]研究報(bào)道顯示，對(duì)13例MHD病人實(shí)施為期16周，每周3次的透析中有氧及抗阻運(yùn)動(dòng)，方法為協(xié)助病人阻力自行車蹬踏運(yùn)動(dòng)，與對(duì)照組相比，兩組RLS嚴(yán)重程度評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Giannaki等[26]的研究報(bào)道也證實(shí)了這一結(jié)論。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)運(yùn)動(dòng)鍛煉可以改善MHD病人睡眠質(zhì)量，降低抑郁，但在生活質(zhì)量提高方面無(wú)明顯證據(jù)。其機(jī)制可能是通過(guò)有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)促進(jìn)腦內(nèi)β內(nèi)啡肽酶的釋放，改善RLS癥狀。因此可根據(jù)病人的實(shí)際情況，在病人耐受的情況下，制定循序漸進(jìn)規(guī)律的運(yùn)動(dòng)方案，使MHD合并RLS的病人獲益。杜亭等[8]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，RLS與MHD病人缺乏日常鍛煉有關(guān)，積極的運(yùn)動(dòng)鍛煉可能是防治該病的科學(xué)途徑。國(guó)內(nèi)關(guān)于MHD病人運(yùn)動(dòng)鍛煉的研究剛剛起步，但通過(guò)運(yùn)動(dòng)改善MHD病人RLS的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。因此，未來(lái)需多中心、大樣本、設(shè)計(jì)優(yōu)良的對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這一結(jié)論，使更多的MHD合并RLS的病人獲益。

3.3 傳統(tǒng)中醫(yī)療法 根據(jù)RLS臨床表現(xiàn)，屬于中醫(yī)學(xué)中“痹癥”范疇。MHD病人隨著病程延長(zhǎng)，炎癥、毒素進(jìn)一步的損傷，導(dǎo)致病人氣血陰虛，因此RLS在MHD病人中高發(fā)。高云等[27]在常規(guī)血液透析基礎(chǔ)上采用督脈療法，選取大椎到腎俞之督脈，于督脈之上用灸粉和生姜泥進(jìn)行艾灸，2周治療1次，經(jīng)過(guò)8次治療后，MHD病人RLS嚴(yán)重程度評(píng)分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Mohammadi等[28]通過(guò)單盲隨機(jī)對(duì)照研究將60例患有RLS的MHD病人隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組，采取每周3次，每次20 min紅外線照射雙下肢包括膝陽(yáng)關(guān)、陽(yáng)陵泉、犢鼻、足三里、陰陵泉、三陰交、委中、承山8個(gè)穴位，干預(yù)結(jié)束時(shí)干預(yù)組和對(duì)照組RLS嚴(yán)重程度評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在停止照射后差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Nasiri等[29]采用隨機(jī)雙盲對(duì)照研究將60例合并RLS的MHD病人隨機(jī)分為橄欖油組和安慰劑組，橄欖油組接受橄欖油按摩，具體方法為每周2次，每次從足底表面到膝蓋以下的區(qū)域按摩5 min，安慰劑組接受石蠟按摩。干預(yù)持續(xù)3周后使用橄欖油短期按摩可有效降低尿毒癥RLS的嚴(yán)重程度。以上研究表明穴位按摩是治療MHD病人RLS的有效方法。督灸療法、按摩療法改善MHD病人RLS癥狀的機(jī)制可能是與其活血益氣、通筋活絡(luò)、滋補(bǔ)肝腎有關(guān)。同時(shí)，在治療的過(guò)程中病人均未出現(xiàn)不適癥狀，還可以降低醫(yī)療費(fèi)用，具有良好的臨床適應(yīng)性。

3.4 綜合強(qiáng)化護(hù)理干預(yù) 采用綜合強(qiáng)化護(hù)理干預(yù)方法，可緩解MHD病人RLS的臨床癥狀。曲兵[30]將MHD病人隨機(jī)分為兩組，觀察組給予綜合強(qiáng)化護(hù)理，包括心理護(hù)理、生命體征檢測(cè)、飲食護(hù)理、低血壓護(hù)理、健康教育，對(duì)照組給予常規(guī)護(hù)理，兩組RLS發(fā)生率相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。葉釩等[31]研究表明將撫觸的理念用于MHD合并RLS病人的護(hù)理中，通過(guò)語(yǔ)言、動(dòng)作、表情等多因素的綜合護(hù)理干預(yù)，對(duì)50例病人6個(gè)月持續(xù)的撫觸后，與對(duì)照組相比，MHD病人RLS癥狀減輕，睡眠質(zhì)量得到改善，病人生活質(zhì)量得到提高。其機(jī)制可能是通過(guò)皮膚的接觸，將沖動(dòng)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，刺激腦內(nèi)β內(nèi)啡肽酶的釋放，從而改善RLS癥狀。

3.5 其他非藥物干預(yù) MHD病人并發(fā)RLS最有效的治療方式是腎移植。Kahveeioglu等[32]研究表明，通過(guò)腎移植可明顯改善MHD病人RLS癥狀，RLS癥狀甚至可以完全緩解。另外一項(xiàng)重要的干預(yù)方法是做好病人健康宣教，指導(dǎo)病人改變生活習(xí)慣，養(yǎng)成良好的睡眠作息習(xí)慣，居室環(huán)境要安靜整潔，睡前用溫水泡腳，等困意十足再上床入眠，少用咖啡及含咖啡的飲料、戒煙、少飲酒。避免服用加重癥狀的藥物如抗組胺藥物、甲氧氯普胺、曲馬多，抗精神病藥物等[33]。Rafie等[34]研究表明，糖尿病是MHD病人RLS發(fā)展的唯一預(yù)測(cè)因素，這可能與糖尿病病人神經(jīng)病變，多巴胺水平降低，高氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。因此，要避免單純的對(duì)癥治療，綜合考慮病人的整體情況，以免影響病人的病情導(dǎo)致預(yù)后不良。

4 展望

MHD病人并發(fā)RLS存在高患病率，低診斷率的問(wèn)題，是引起病人睡眠紊亂的常見(jiàn)原因之一，還會(huì)導(dǎo)致病人出現(xiàn)焦慮、抑郁情緒，增加心血管事件發(fā)生率，嚴(yán)重影響MHD病人身心健康和生活質(zhì)量。國(guó)外MHD合并RLS病人的非藥物治療策略愈發(fā)深入，主要集中在運(yùn)動(dòng)鍛煉治療方面，AAN指出運(yùn)動(dòng)鍛煉可作為MHD合并RLS病人的C 級(jí)推薦，運(yùn)動(dòng)鍛煉可改善MHD病人的疲乏狀態(tài)，提高睡眠質(zhì)量，降低焦慮、抑郁評(píng)分，提高生活質(zhì)量。醫(yī)護(hù)人員未來(lái)開發(fā)切實(shí)可行、病人順應(yīng)高的運(yùn)動(dòng)鍛煉策略，將有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)結(jié)合的方式用于改善MHD病人RLS癥狀，進(jìn)一步證實(shí)該方法的有效性，使更多MHD合并RLS病人獲益。國(guó)內(nèi)非藥物策略主要集中于改變透析方式、中醫(yī)藥治療方面，也取得一定效果。但國(guó)內(nèi)非藥物干預(yù)策略多是單中心、小樣本的研究。由于本病有一定的隱匿性，漏診率較高，所以要準(zhǔn)確評(píng)估病人的整體情況，找出可能的相關(guān)因素，提高臨床預(yù)見(jiàn)性，根據(jù)病因采取針對(duì)性的非藥物干預(yù)措施。未來(lái)要進(jìn)一步探索RLS發(fā)生的機(jī)制，有針對(duì)性地探索可行的非藥物干預(yù)策略，提高尿毒癥RLS病人的生活質(zhì)量。