醫(yī)院制劑復方甘草口服溶液質(zhì)量回顧分析

柯月嬌，張勇，蔡斌，宋洪濤，張晶

控制圖又稱“質(zhì)量管理圖”“質(zhì)量評估圖”，是一類應用統(tǒng)計分析原理判斷產(chǎn)品生產(chǎn)工序是否穩(wěn)定的圖表［1］，可分為計量控制圖和計數(shù)控制圖。藥品大多數(shù)檢測項目產(chǎn)生的質(zhì)控數(shù)據(jù)為連續(xù)型變量，應選用計量控制圖［2-3］；其中單值-移動極差控制圖（IMR）適用于觀測值不好獲得、只有1個觀測數(shù)據(jù)的情況［4］。鑒于I-MR法有更好地穩(wěn)健性，以及對失控判斷更為可靠，國家標準推薦使用該法繪制控制圖［5］。

復方甘草口服溶液主要成分為復方樟腦酊、愈創(chuàng)木酚甘油醚和甘草流浸膏，臨床上用于鎮(zhèn)咳祛痰。中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院已有該品種多年生產(chǎn)歷史，并有完整的生產(chǎn)批記錄。我們采用I-MR控制圖來對復方甘草口服溶液生產(chǎn)工藝過程進行回顧性分析，根據(jù)分析結(jié)果評價其總體質(zhì)量狀況，并對警示內(nèi)容進行風險管理，保證復方甘草口服溶液質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定。

1 資料與方法

1.1 一般資料查閱中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院2014年6月至2019年6月生產(chǎn)的復方甘草口服溶液的工藝規(guī)程、主要生產(chǎn)設(shè)備標準操作規(guī)程、檢驗操作規(guī)程和記錄等文件，確定生產(chǎn)批記錄符合相關(guān)要求，并有明確的工藝條件。生產(chǎn)和檢驗過程使用的設(shè)備在驗證有效期之內(nèi)，檢測方法、工藝和設(shè)備沒有變更。統(tǒng)計共30批復方甘草口服溶液的檢驗結(jié)果，分析項目包括：性狀、鑒別、裝量、pH、微生物限度、無水嗎啡含量、愈創(chuàng)木酚甘油醚含量、甘草酸含量、產(chǎn)率、物料平衡。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法根據(jù)《中國藥典》2015年版二部中復方甘草口服溶液的質(zhì)量標準［6］，對30批次的復方甘草口服溶液進行質(zhì)量考察。性狀、鑒別、裝量、pH和微生物限度等檢查項目依據(jù)標準直接進行判定，無水嗎啡含量、愈創(chuàng)木酚甘油醚含量、甘草酸含量、產(chǎn)率和物料平衡使用Minitab控制圖進行分析［7-8］。

1.2.1復方甘草口服溶液檢驗結(jié)果匯總和I-MR控制圖生成2014年6月至2019年6月生產(chǎn)的30批次復方甘草口服溶液的檢驗結(jié)果中性狀、鑒別、裝量、pH、微生物限度檢查全部合格，其他相關(guān)項目見表1。

表1 復方甘草口服溶液的檢驗結(jié)果

1.2.2控制圖觀察分析根據(jù)Minitab控制圖的判異標準［9-10］，圖1A、1C～1E的單值、移動極差均在控制限內(nèi)，分布隨機，未見異常，說明生產(chǎn)過程中對主要成分無水嗎啡含量、愈創(chuàng)木酚甘油酸含量、甘草酸含量，以及復方甘草口服溶液的產(chǎn)率、物料平衡的控制達到統(tǒng)計控制狀態(tài)。圖1B雖然單值圖未見異常（所有數(shù)據(jù)都在合格范圍內(nèi)），但移動極差圖有個點提示異常，需查找原因并分析，采取改進措施。相關(guān)控制圖分析見圖1。

為了查找出現(xiàn)異常的原因，我們根據(jù)圖1B的結(jié)果、利用Minitab軟件能力分析中的“六合圖”（Capability Sixpack）功能，對控制項愈創(chuàng)木酚甘油醚含量進行進一步數(shù)據(jù)分布和趨勢分析[11]。愈創(chuàng)木酚甘油醚含量的“六合圖”見圖2。

圖1 復方甘草口服溶液的I-MR控制圖：A為無水嗎啡；B為愈創(chuàng)木酚甘油醚；C為甘草酸；D為產(chǎn)率E為物料平衡

圖1 （續(xù)）復方甘草口服溶液的I-MR控制圖：A為無水嗎啡；B為愈創(chuàng)木酚甘油醚；C為甘草酸；D為產(chǎn)率；E為物料平衡

“六合圖”即單值控制圖、移動極差控制圖、最后25個觀測值、能力直方圖、正態(tài)概率圖及能力圖?？刂茍D、能力直方圖可評估工藝過程是否受控，最后25個觀測值可以觀察數(shù)據(jù)波動情況，正態(tài)概率圖體現(xiàn)數(shù)據(jù)分布特點，能力圖還能計算過程能力指數(shù)（工序能力指數(shù)）。統(tǒng)計控制理論將過程能力分為5級：①CPK≥1.67，工序能力過剩；②1.33＜CPK＜1.67，一般加工工序能力富裕，可維持現(xiàn)狀；③1＜CPK≤1.33，工序能力尚可，但有缺點發(fā)生；④0.67＜CPK≤1，工序能力不足；⑤CPK≤0.67，工序能力嚴重不足，需采取緊急措施。

從圖2看，移動極差控制圖有一個點超出控制上限，但愈創(chuàng)木酚甘油醚含量值均在4.50～5.50 mg的標準區(qū)間；能力直方圖呈鋸齒形，說明有較大測量誤差或讀數(shù)錯誤；正態(tài)概率圖顯示數(shù)據(jù)分布密集且呈正態(tài)分布（P=0.784）；過程能力指數(shù)CPK=1.33，工序能力尚可。提示，要對復方甘草口服溶液中愈創(chuàng)木酚甘油醚含量波動潛在風險進行管理。

圖2 愈創(chuàng)木酚甘油醚含量的能力六合圖：A為Ⅰ控制圖；B為移動極差控制圖；C為最后25個觀測值；D為能力直方圖；E為正態(tài)概率圖；F為能力圖

1.2.3風險管理啟動風險管理程序，依據(jù)風險管理流程對復方甘草口服溶液中愈創(chuàng)木酚甘油醚含量波動大的風險進行分析、評估及控制［12-15］。采用風險級別判斷矩陣判斷風險級別，見圖3［16］。風險發(fā)生可能性、嚴重性及可檢測性確定如表3。愈創(chuàng)木酚甘油醚含量風險分級結(jié)果見表4。

表3 風險水平的確定

表4 愈創(chuàng)木酚甘油醚含量風險分級

圖3 風險級別判斷矩陣

“崗位操作規(guī)程不熟練，稱量、取樣等操作失誤導致愈創(chuàng)木酚甘油醚含量不合格”和“原輔料儲存環(huán)境不符合相關(guān)要求導致愈創(chuàng)木酚甘油醚變質(zhì)不合格”分別為“高風險”和“中風險”，其他為“低風險”。

復方甘草口服溶液中愈創(chuàng)木酚甘油醚含量影響因素有人員、物料、設(shè)備、檢測、環(huán)境。從分析看，人員操作水平、環(huán)境管理是影響含量的關(guān)鍵因素，亦是風險控制的關(guān)鍵要素。

在其他因素保持原控制狀態(tài)下，我們從人員管理和環(huán)境管理兩個方面采取控制措施[17-19]。人員管理：對操作人員進行配置崗位、取樣、檢驗規(guī)程，及相關(guān)操作技能培訓，定期考核，擇優(yōu)上崗。環(huán)境管理：加強對物料存放庫房的管理，每天監(jiān)控并記錄庫房溫濕度，每月盤點時應注意檢查已開封原輔料的外包裝、密封等情況，在條件允許范圍內(nèi)定期對貯存環(huán)境下的原輔料進行質(zhì)量抽驗。

2 結(jié)果

2014年6月至2019年6月，30批次復方甘草口服溶液質(zhì)量均符合質(zhì)量標準［6］。含量檢驗結(jié)果控制圖分析結(jié)果表明：復方甘草口服溶液生產(chǎn)工藝較穩(wěn)定。針對控制圖警示的愈創(chuàng)木酚甘油醚含量的較大波動，應用風險級別判斷矩陣進行異常因素分析并采取相應措施，2019年7月至今生產(chǎn)的復方甘草口服溶液中愈創(chuàng)木酚甘油醚含量均在合格線內(nèi)微小范圍波動，說明采取相關(guān)措施后，影響復方甘草口服溶液質(zhì)量的潛在風險降低并可控。

3 小結(jié)

質(zhì)量控制圖只能起到警示作用，不能明確指出造成異常的因素，故而根據(jù)產(chǎn)品工藝特點，結(jié)合風險管理模式并采取相應的控制措施，才能有效降低風險。同時，每批藥品的生產(chǎn)均應按相應的操作規(guī)程操作及記錄，以利于及時溯源查找并糾正。

復方甘草口服溶液為我院生產(chǎn)多年的制劑品種，工藝成熟，自生產(chǎn)以來從無質(zhì)量事故，但從統(tǒng)計分析來看，生產(chǎn)過程并不是很穩(wěn)定。將控制圖用于考察藥品質(zhì)量狀態(tài)的動態(tài)變化過程并結(jié)合風險管理，更有利于生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)的藥品。