黃林歡 周厚仕 林琬 林麒

非結核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)是指除結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌的總稱。迄今為止，共發(fā)現(xiàn)NTM菌種190余種，14個亞種，其中僅少部分對人體致病，屬條件致病菌[1-4]。依據(jù)生長速度，NTM分為快速生長型和緩慢生長型[2-3]。NTM可以侵犯肺、淋巴結、骨骼、關節(jié)、皮膚等人體組織及器官，引起相應病變，并且部分NTM病與結核病臨床表現(xiàn)類似[1]，臨床誤診率高，加之NTM對臨床常用的抗分枝桿菌藥物耐藥，治療療程長，效果多不確切。為此，筆者分析NTM病患者的臨床表現(xiàn)及治療情況，以期提高臨床醫(yī)師對該病的認知。

資料和方法

1.研究資料：采用回顧性研究的方法，搜集2016—2020年廣東省汕頭市中心醫(yī)院確診的17例NTM病患者的臨床資料，包括人口學特征、既往疾病史、臨床癥狀及體征、病變部位、菌種分布、影像學檢查結果、治療方案及預后情況等。

2.診斷標準：參考《非結核分枝桿菌病診斷與治療專家共識》[1]或《非結核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[5]。NTM肺病的診斷為具有呼吸系統(tǒng)癥狀和(或)全身性癥狀，經(jīng)胸部影像學檢查發(fā)現(xiàn)空洞性陰影、多灶性支氣管擴張及多發(fā)性小結節(jié)病變等，排除其他肺部疾病，并符合以下條件之一：(1)2份分開送檢的痰標本NTM培養(yǎng)陽性并鑒定為同一致病菌，和(或)分子生物學檢測為同一致病菌；(2)支氣管肺泡灌洗液NTM培養(yǎng)和(或)分子生物學檢測1次陽性。肺外NTM病的診斷為具有局部和(或)全身性癥狀，經(jīng)相關檢查發(fā)現(xiàn)有肺外組織、器官病變，已排除其他疾病，病變部位穿刺物或活檢組織NTM培養(yǎng)和(或)分子生物學檢測陽性。15例患者臨床標本采用羅氏培養(yǎng)基(L-J)、對硝基苯甲酸(PNB)及噻吩-2-羧酸肼(TCH)鑒別培養(yǎng)基初步確定為NTM，并經(jīng)TB-DNA鑒定排除結核分枝桿菌，用PCR熔解曲線法進行NTM菌種鑒定；2例患者臨床標本采用高通量二代測序法進行NTM檢測及菌種鑒定。

4.統(tǒng)計學處理：對數(shù)據(jù)資料進行描述性分析。

結 果

1.基本狀況：17例NTM病患者中，包括男11例，女6例；年齡范圍為25～85歲，其中，14～45歲者5例，46～59歲者1例，≥60歲者11例。11例為NTM肺病，3例為NTM皮膚軟組織病，1例為NTM淋巴結病，1例為NTM肝膿腫，1例為NTM顱內(nèi)感染。

2.菌種分布：17例患者中，菌種鑒定為胞內(nèi)分枝桿菌者7例、膿腫分枝桿菌者3例、鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復合群者2例、龜分枝桿菌膿腫亞種者2例、鳥分枝桿菌者1例、海分枝桿菌者1例、偶發(fā)分枝桿菌者1例。其中，快速生長型NTM者6例，緩慢生長型NTM者11例。

3.影像學改變：11例NTM肺病患者均完善了胸部CT檢查，病變均累及雙肺；其中，9例見多發(fā)斑片影，7例見支氣管擴張，7例見纖維條索影，6例見縱隔淋巴結腫大，5例見空洞，5例見多發(fā)結節(jié)影，4例見少量胸腔積液，1例見肺實變。

4.共病情況：17例患者中，有15例合并基礎疾病。其中，2例患AIDS，1例患慢性阻塞性肺疾病合并多發(fā)性骨髓瘤，1例患腎病綜合征(糖皮質(zhì)激素治療)，3例患支氣管擴張，2例皮膚軟組織NTM病為外傷后感染，1例患梅毒，2例患者慢性病毒性乙型肝炎合并支氣管擴張，2例患慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張，1例患糖尿病。

5.治療分析：17例患者中，15例于本院進行抗NTM治療，1例確診后轉院治療，1例拒絕治療。15例于本院進行抗NTM治療患者均為聯(lián)合用藥治療，治療方案見表1。

表1 15例非結核分枝桿菌病患者的治療藥物方案

6.轉歸情況：17例患者中，2例失訪(1例NTM肺病、1例NTM肝膿腫)。15例患者中，2例仍在治療中(1例已治療6個月，1例已治療1年余)，3例死亡(1例NTM肺病，1例NTM淋巴結病，1例 NTM皮膚軟組織病)，10例已停止治療(2例治療療程為2～3年，8例治療療程1～2年)。2例仍在治療的患者中，1例為NTM顱內(nèi)感染，臨床癥狀緩解，復查腦脊液指標正常；1例為NTM肺病，臨床癥狀緩解，痰涂片及培養(yǎng)陰轉，復查胸部CT顯示病灶大部分吸收。10例已停止治療的患者中，2例為NTM皮膚軟組織感染患者，臨床癥狀均緩解；8例為NTM肺病患者，其中，6例臨床癥狀緩解，復查胸部CT提示病灶大部分吸收，無痰故未復查痰檢；2例臨床癥狀緩解，痰涂片及培養(yǎng)陰轉，復查胸部CT病灶大部分吸收。

討 論

NTM為條件致病菌，NTM病的危險因素包括宿主因素、藥物因素和環(huán)境因素[1]。本研究中，15例患者合并基礎疾病。11例NTM肺病患者中，8例患者存在結構性肺病。1例NTM淋巴結病患者長期口服糖皮質(zhì)激素。1例NTM肝膿腫患者患AIDS。1例NTM顱內(nèi)感染患者為青年男性，無明確基礎病，長期于戶外做建筑工作，其感染可能與環(huán)境因素相關。鳥分枝桿菌復合群(MAC)在全球各大洲均為主要感染菌種[6-8]。本研究中菌種分布也以MAC為主，包括7例胞內(nèi)分枝桿菌、2例鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復合群、1例鳥分枝桿菌者，其次為膿腫分枝桿菌，該結果與各地區(qū)基本研究一致。本研究中菌種的鑒定以培養(yǎng)為主，實驗室診斷水平的發(fā)展，如二代測序技術的發(fā)展，有助于進行更精確的鑒定。

NTM肺病是最常見的NTM病。本研究中患者也以NTM肺病為主。NTM肺病的影像學無明顯特異性，胸部CT多表現(xiàn)為斑片及小斑片樣實變影、結節(jié)影、支氣管擴張影、空洞影、樹芽征、磨玻璃影、線狀及纖維條索影、肺氣腫、肺體積縮小等，而胸膜肥厚粘連、心包受累、縱隔淋巴結腫大少見，通常多種病變形態(tài)混雜存在[1，9]。本研究中所有NTM肺病患者病變均累及雙肺，以多發(fā)斑片影、支氣管擴張、纖維條索影、空洞、結節(jié)影為主要表現(xiàn)，多種病變形態(tài)共存。結合菌種鑒定及胸部CT影像學檢查，有助于明確疾病診斷，治療后隨訪胸部CT掃描，有助于判斷治療療效。

NTM對常見的抗結核藥物耐藥嚴重，治療存在難度。本研究中大部分患者進行了抗NTM治療，依據(jù)菌種鑒定結果、胸部CT表現(xiàn)、基礎疾病等聯(lián)合用藥?？死顾睾桶⑵婷顾貙儆谛滦痛蟓h(huán)內(nèi)酯類藥物，是近20年來治療NTM病最為重要的藥物，尤其對于MAC病。乙胺丁醇和阿米卡星是治療NTM病常用且有效的藥物。莫西沙星對緩慢生長型NTM作用較強。對于快生長型NTM，亞胺培南/西司他丁具有較強的抗菌活性；頭孢西丁對膿腫分枝桿菌具有較強的抗菌活性；利奈唑胺對龜分枝桿菌具有較強的抗菌活性；對膿腫分枝桿菌和偶發(fā)分枝桿菌具有一定的抗菌活性[1]。根據(jù)轉歸情況，本研究患者中治療效果好轉者占大多數(shù)，但有3例死亡，其中1例死亡患者為NTM肺病，菌種鑒定為胞內(nèi)分枝桿菌，治療方案為克拉霉素聯(lián)合莫西沙星，死亡原因未排除藥物耐藥及治療強度不夠合理；1例死亡患者為NTM淋巴結病，其長期糖皮質(zhì)激素治療，胸部CT可見雙肺病灶，后就診上級醫(yī)院，家屬口述合并顱內(nèi)感染，現(xiàn)考慮可能為免疫功能低下引起播散性NTM?。?例死亡患者為NTM皮膚軟組織感染，菌種鑒定為海分枝桿菌，其于我院治療效果差，后就診上級醫(yī)院，死因不詳。NTM病的治療效果與患者年齡、合并基礎疾病、肺部病變情況、治療方案的合理性、治療藥物的耐受性、患者服藥的依從性、治療療程等均有關，并且停藥后需進一步隨訪是否復發(fā)。

綜上，本研究回顧分析了17例NTM病患者的臨床特征、診斷情況、菌種分布，以及治療及預后情況。NTM可累及不同臟器，以NTM肺病多見，也可見NTM皮膚感染、淋巴結病，甚至NTM顱內(nèi)感染。NTM病臨床表現(xiàn)無明確特異性，診斷依賴細菌學結果，需臨床醫(yī)生提高警惕性。確診的NTM病需進行抗分枝桿菌治療，因不同菌種存在不同耐藥模式，在診療中，應完善藥物敏感性試驗。