趙倩寶 王佳奇 劉玉琴 趙冬梅 張怡慧 張鐵成

莫西沙星作為第四代氟喹諾酮類藥物，可以抑制結(jié)核分枝桿菌脫氧核糖酸(DNA)旋轉(zhuǎn)酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ)A亞單位，阻止DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到殺菌目的，具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分枝桿菌活性作用[1]。但隨著該藥在臨床上的廣泛應(yīng)用，其藥物不良反應(yīng)逐年增加，多表現(xiàn)為腹瀉、惡心等胃腸道不適，頭暈、頭疼，QT間期延長，皮疹等，且持續(xù)時間相對短暫[2]。而發(fā)生嚴(yán)重的大皰性皮膚反應(yīng)(如中毒性表皮壞死松解癥或Stevens-Jhonson綜合征等)雖也有相關(guān)文獻(xiàn)報道[3-9]，但較為少見，發(fā)生急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病更為少見。急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病又稱為中毒性膿皮病，為一種臨床中罕見的過敏性疾病，90%由藥物過敏所致，其次是病毒感染、細(xì)菌感染等[10-11]。通常以皮膚出現(xiàn)水腫性紅斑為基礎(chǔ)發(fā)生小而淺表的非毛囊性無菌性膿包，在用藥1～2周后很快泛發(fā)到全身。該病在去除病因后具有自限性，約7～14 d 就可痊愈，但若不能及時去除病因，也會導(dǎo)致皮膚重度感染及其他器官受累，嚴(yán)重者多器官受累需重癥監(jiān)護(hù)治療，嚴(yán)重影響疾病轉(zhuǎn)歸?，F(xiàn)筆者報道1例結(jié)核性腦膜炎患者應(yīng)用莫西沙星致急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病的診治過程，為臨床醫(yī)師提供參考。

臨床資料

患者，男，60 歲。因“咳嗽6個月，頭痛、發(fā)熱3個月，昏迷2 d”于2020年3月30日入住黑龍江省傳染病防治院。6個月前，患者無明顯誘因出現(xiàn)間斷咳嗽、咳少量痰，偶發(fā)低熱，自覺全身乏力，無胸悶氣短，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。經(jīng)胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)肺部可疑結(jié)核病灶，考慮陳舊性肺結(jié)核，未予處理。3個月前，患者出現(xiàn)頭暈、頭痛，并伴有發(fā)熱癥狀，于當(dāng)?shù)匾浴澳X梗塞”給予對癥治療2周，但頭痛癥狀未見明顯緩解。1個月前，患者因咳嗽咳痰，經(jīng)肺部CT掃描考慮“肺結(jié)核可能”，自行服用抗結(jié)核藥物10 d(具體不詳)，因自覺周身不適而停藥。2 d前，患者突然出現(xiàn)意識障礙、譫語，繼而出現(xiàn)嗜睡、呼之不應(yīng)，就診于我院急診科?；颊呒韧蟹谓Y(jié)核患者(其侄子)密切接觸史。否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病等急慢性基礎(chǔ)疾病史，否認(rèn)藥物過敏史。

入院當(dāng)日體格檢查：體溫 38.3 ℃，脈搏 76次/min，呼吸頻率20次/min，血壓 170/105 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)?；颊呗圆∪荩杳?，全身皮膚黏膜無黃染，未觸及淺表腫大淋巴結(jié)。雙肺叩診呈清音，雙肺可聞及散在濕性啰音。患者呼之不應(yīng)，頸強(qiáng)(+)，壓眶反射陽性，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑3 mm，對光反射遲鈍。四肢肌張力正常，雙側(cè)巴氏征(-)，雙側(cè)克氏征(+)。余未見異常。顱腦核磁共振檢查：可見腦內(nèi)多發(fā)點(diǎn)片狀長T1長T2信號，F(xiàn)LAIR像呈高信號，雙側(cè)大腦半球?qū)ΨQ，腦中線居中，雙側(cè)腦室增寬，左顳蛛網(wǎng)膜囊腫(圖1～2)。胸部CT掃描可見：雙肺內(nèi)彌漫斑點(diǎn)狀、斑片狀、結(jié)節(jié)狀高密度影，邊界欠清，縱隔窗范圍明顯減小(圖3)，以雙肺上葉為著；氣管及各葉、段支氣管開口通暢；縱隔內(nèi)可見多發(fā)淋巴結(jié)影，較大者短徑約為1.3 cm；雙側(cè)胸膜增厚；雙側(cè)心膈角區(qū)可見結(jié)節(jié)影，較大者約為1.9 cm×0.9 cm；肝周可見條片狀水樣密度影。上腹部大網(wǎng)膜及腸系膜內(nèi)可見斑片狀高密度影。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)7.60×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 87.4%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.49×109/L。生化全項(xiàng)檢查：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)102 U/L，鈉128 mmol/L，氯化物 92.9 mmol/L，血糖7.87 mmol/L。

圖1～2 2020年3月30日顱腦核磁檢查：顯示左頂見結(jié)節(jié)狀不均勻長T2信號影，增強(qiáng)見不規(guī)則結(jié)節(jié)狀明顯強(qiáng)化影，邊界較清晰，周圍片狀水腫帶未見強(qiáng)化；右頂另見小結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，邊界清晰

圖3 2020年3月30日 胸部CT掃描：顯示雙肺內(nèi)可見彌漫斑點(diǎn)狀、斑片狀、結(jié)節(jié)狀高密度影

入院第2天，患者結(jié)核抗體陽性。腰椎穿刺檢查：腦脊液壓力270 mm H2O(1 mm H2O=0.00978 kPa)，外觀微黃；腦脊液常規(guī)生化檢查：腺苷脫氨酶(ADA)12.43 U/L，蛋白潘迪試驗(yàn) “+++”，蛋白含量 3.03 g/L，葡萄糖 2.16 mmol/L，氯化物 114.2 mmol/L，WBC 14×106/L，分葉細(xì)胞20%，淋巴細(xì)胞80%。腦脊液濃縮集菌抗酸桿菌陰性。腦脊液GeneXpert MTB/RIF檢測陰性。腦脊液糖/同步血糖 0.27。根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病的臨床診斷評分標(biāo)準(zhǔn)[2]，該患者臨床診斷評分為18分。2020年4月1日結(jié)核感染T細(xì)胞檢測陰性；C-反應(yīng)蛋白 54.38 mg/L，超敏C反應(yīng)蛋白>5.0 mg/L。

結(jié)合患者病史及相關(guān)檢查結(jié)果，入院初步診斷為：血行播散性肺結(jié)核，涂(待)培(待)，初治；結(jié)核性腦膜炎，腦脊液涂(待)培(待)，初治；低鈉、低氯血癥；高血壓2級，很高危?？紤]患者病情重，較危急，考慮莫西沙星對結(jié)核分枝桿菌具有較強(qiáng)的抗菌活性且能夠穿透血腦屏障，經(jīng)科室討論后患者同意在標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核藥物治療的基礎(chǔ)上加用莫西沙星，抗結(jié)核藥品及劑量為：利福平0.6 g，1次/d，靜脈滴注；異煙肼0.4 g，1次/d，靜脈滴注；吡嗪酰胺1.5 g，1次/d，口服；乙胺丁醇0.75 g，1次/d，口服；阿米卡星0.4 g，1次/d，靜脈滴注；莫西沙星0.4 g，1次/d，靜脈滴注。另使用20%甘露醇250 ml(3次/d，靜脈滴注)降顱壓治療、隔日一次行腰椎穿刺術(shù)鞘內(nèi)注藥治療(異煙肼100 mg+地塞米松5 mg)，以及其他營養(yǎng)支持對癥治療。3 d后患者意識逐漸恢復(fù)，但有時會答非所問，四肢活動無障礙。治療1周后患者意識清楚，能正確回答問題，無發(fā)熱、頭暈頭痛等癥狀，病情好轉(zhuǎn)明顯。

圖12～14 2020年6月10日復(fù)查顱腦核磁共振，示結(jié)核病灶較入院時明顯吸收 圖15 2020年6月10日胸部CT掃描示結(jié)核病灶較入院時明顯吸收

2020年4月19日(治療20 d)，患者背部皮膚出現(xiàn)紅色斑丘疹，個別紅疹伴有膿皰，無疼痛，無瘙癢(圖4)。急診檢測血常規(guī)：WBC 14.24×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)11.93×109/L，中性粒細(xì)胞百分比83.70%，余無異常。血液生化全項(xiàng)：白蛋白27.3 g/L，GGT 102 U/L，余無異常?？紤]與抗結(jié)核藥物有關(guān)，遂暫停利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，繼續(xù)應(yīng)用莫西沙星+阿米卡星抗感染抗結(jié)核治療。并給予糖皮質(zhì)激素、枸地氯雷他定、左西替利嗪脫敏治療。出疹2 d后患者皮膚紅疹、膿皰聯(lián)合成片，皮溫增高，伴有輕度瘙癢(圖5)。復(fù)查血常規(guī)：WBC 17.64×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)15.96×109/L，中性粒細(xì)胞百分比90.46%，淋巴細(xì)胞百分比5.76%。繼續(xù)強(qiáng)化抗感染(莫西沙星+哌拉西林他唑巴坦)、脫敏和糖皮質(zhì)激素治療。

圖4 為背部出現(xiàn)散在紅色斑丘疹，個別紅疹帶有膿皰 圖5 為出診2 d后皮膚皮疹增多伴膿皰，部分皮疹聯(lián)合成片 圖6 為出診3 d后皮膚膿皰減少，紅疹大面積融合成片 圖7 為出診3 d后雙側(cè)大腿外側(cè)皮膚有痛感，并伴有皮溫增高，紅疹顏色變深

出疹第3天，皮膚膿皰減少，紅疹大面積融合成片，雙側(cè)大腿外側(cè)皮膚有痛感，并伴有皮溫增高，紅疹顏色變深(圖6、7)。出疹第4天，患者皮疹融合成片呈暗紅色，可見少量正常皮膚，皮下膿性分泌物增多，以軀干、臀部、雙側(cè)大腿為著(圖8)。伴有疼痛，無瘙癢，伴有發(fā)熱，體溫39 ℃。立即停用莫西沙星和阿米卡星。

圖8 為出診第4天皮疹融合成片呈暗紅色，可見少量正常皮膚，皮下膿性分泌物增多，以軀干、臀部、雙側(cè)大腿為著 圖9 為按照急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿疤病治療第7天，患者周身皮膚呈暗紅色，皮下廣泛分布膿性分泌物，部分皮膚出現(xiàn)脫皮癥狀 圖10～11 按照急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病治療14 d后，表現(xiàn)為皮疹、膿皰消退，皮膚出現(xiàn)大面積脫皮現(xiàn)象，露出正常皮膚

因受新冠肺炎疫情影響，我院醫(yī)務(wù)科與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)務(wù)科緊急溝通后，于2020年4月26日給予患者線上會診，考慮急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病，不除外氟喹諾酮類藥物引起，遵醫(yī)囑停用莫西沙星和阿米卡星，予糖皮質(zhì)激素沖擊治療和丙種球蛋白治療，“黃柏液”濕敷后“紫草生肌”擦劑涂抹破潰皮膚。但患者因經(jīng)濟(jì)原因未應(yīng)用丙種球蛋白?？紤]患者為結(jié)核性腦膜炎和血行播散性肺結(jié)核，在不應(yīng)用抗結(jié)核藥物的情況下應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能會出現(xiàn)結(jié)核癥狀加重，甚至可危及生命。在患者家屬知情同意后，為加強(qiáng)抗結(jié)核治療方案，逐一加用利奈唑胺和環(huán)絲氨酸加強(qiáng)抗結(jié)核治療，其他治療同前。治療后第7天，患者周身皮膚呈暗紅色，皮下廣泛分布膿性分泌物，部分皮膚出現(xiàn)脫皮癥狀(圖9)，囑患者及家屬注意皮膚保護(hù)，保持皮膚表面干燥，勤翻身，避免感染和并發(fā)癥。皮膚沒有破潰的部分給予莫匹羅星軟膏和糠酸莫米松乳膏每日各一次涂抹。余繼續(xù)上述治療方案。1周后皮疹、膿皰明顯好轉(zhuǎn)，皮膚出現(xiàn)大部分脫皮現(xiàn)象(圖10、11)。10 d后患者皮膚狀況明顯好轉(zhuǎn)。

同時，隨著患者過敏癥狀的改善，于2020年5月4日依次加用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺口服抗結(jié)核藥品，均從低劑量逐漸加至正常用藥量，期間未再出現(xiàn)過敏癥狀。隨著患者皮膚狀態(tài)的好轉(zhuǎn)，為強(qiáng)化抗結(jié)核治療方案，再次嘗試使用莫西沙星，但在緩慢靜脈滴注莫西沙星數(shù)分鐘后，患者即出現(xiàn)輕度皮疹并伴有癢感，遂立即停用莫西沙星。明確莫西沙星為其過敏原，繼續(xù)如前治療。2020年5月7日，腰椎穿刺示：腦脊液壓力180 mm H2O；腦脊液常規(guī)生化：ADA 5.05 U/L，清晰透明；蛋白潘迪試驗(yàn)“+”，蛋白含量 1.43 g/L；葡萄糖 1.93 mmol/L；氯化物 118.4 mmol/L；WBC 26×106/L，分葉細(xì)胞 20%，淋巴細(xì)胞 80%，未見加重。2020年6月10日復(fù)查顱腦核磁共振、胸部CT，均較入院時明顯吸收(圖12～15)?；颊咭话銧顟B(tài)佳，意識清，無咳嗽咳痰，無頭暈頭痛，病情平穩(wěn)。

討 論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核化學(xué)治療遵循肺結(jié)核的化學(xué)治療模式，分強(qiáng)化期和鞏固期[12]。在強(qiáng)化期應(yīng)用抗結(jié)核藥物時，應(yīng)選擇血腦通透性好、具備早期殺菌特性的藥物。根據(jù)《2019中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診療指南》[12]推薦，強(qiáng)化期的抗結(jié)核治療方案應(yīng)包括不少于4種有效的抗結(jié)核藥物，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺被推薦作為優(yōu)先選擇的抗結(jié)核藥品，乙胺丁醇及二線左氧氟沙星、莫西沙星、阿米卡星注射類藥物為可選用的初始抗結(jié)核藥物，在結(jié)核性腦膜炎患者早期，腦膜炎癥明顯時，聯(lián)合使用氟喹諾酮類藥物可使其獲益。

有研究表明，莫西沙星具有較強(qiáng)的穿透血腦屏障的能力，聯(lián)合高劑量利福平治療結(jié)核性腦膜炎，能提高腦脊液中抗結(jié)核藥物的濃度，有效殺滅結(jié)核分枝桿菌[13]，能減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高治愈率，降低病亡率。莫西沙星在復(fù)治及耐藥結(jié)核病患者治療中應(yīng)用較廣，具有良好的安全性和耐受性，其不良反應(yīng)多為持續(xù)時間短暫的腹瀉、惡心、頭暈等癥狀[2]，發(fā)生急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病極為少見。急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病可發(fā)生于任何年齡段，多由β內(nèi)酰胺、大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素引起，表現(xiàn)為突然起病、伴有高熱，且女性稍多于男性，其皮膚紅斑常常開始于腋窩、外陰、面部，繼而擴(kuò)散至全身。當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C-反應(yīng)蛋白增高則提示出現(xiàn)內(nèi)部器官受累，應(yīng)積極治療，以避免出現(xiàn)重癥[14]。

本例患者最初于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為肺結(jié)核、腦梗塞，予以對癥治療后效果不佳，直至出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)癥狀才轉(zhuǎn)診至我院，得以確診結(jié)核性腦膜炎和血行播散性肺結(jié)核?？紤]到結(jié)核性腦膜炎延誤診治6個月，且病情危重，故在患者入院后首先選擇了標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療方案，為強(qiáng)化抗結(jié)核和抗感染治療效果，加用莫西沙星+阿米卡星。患者治療1周后，病情明顯好轉(zhuǎn)，但在治療20 d時突然出現(xiàn)皮膚紅色斑丘疹，并伴有膿皰，無疼痛瘙癢?？紤]與抗結(jié)核藥物過敏有關(guān)，故停用一線抗結(jié)核藥物，但患者此時白細(xì)胞水平較高，仍繼續(xù)莫西沙星抗感染治療，并大劑量糖皮質(zhì)激素及其他脫敏治療。但患者皮損狀況并未見好轉(zhuǎn)，紅疹、膿皰聯(lián)合成片，皮溫增高，伴有輕度瘙癢，且白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C-反應(yīng)蛋白均增高，提示內(nèi)部器官受累，病情加重。經(jīng)病毒九連檢IgM檢查可除外病毒感染。因該病與膿皰型銀屑病極易混淆，盡管患者自述既往無銀屑病病史，但仍需積極除外可能。考慮患者病情進(jìn)展迅速，經(jīng)線上會診后考慮是由氟喹諾酮類藥物引起的急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病，遂停用莫西沙星，患者病情隨即好轉(zhuǎn)，當(dāng)因病情再次使用莫西沙星時，數(shù)分鐘內(nèi)即出現(xiàn)輕度過敏反應(yīng)，此時可確認(rèn)莫西沙星是該病例過敏性膿皰病的直接病因[15]。

綜上所述，筆者報告了1例少見的結(jié)核性腦膜炎患者治療過程中發(fā)生急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病的發(fā)病及診治情況，增進(jìn)了臨床醫(yī)師對莫西沙星少見不良反應(yīng)的認(rèn)識，建議在抗結(jié)核化療方案聯(lián)合氟喹諾酮類藥物治療時，如果出現(xiàn)了皮膚紅斑、膿皰，并進(jìn)展迅速、危急，應(yīng)警惕急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病的發(fā)生，在無法確定過敏藥物時，應(yīng)及時停止當(dāng)前所有使用的藥物并給予脫敏治療，并要考慮到莫西沙星引起的超敏反應(yīng)。