王曉燕，汪 云，王嫻頻

0 引 言

子癇前期是妊娠20周后孕婦出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，伴有下列任意一項(xiàng)：尿蛋白定量≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機(jī)尿蛋白≥(+)；無蛋白尿但伴有器官或系統(tǒng)受累以及胎盤-胎兒受到累及等[1]。子癇前期的發(fā)病率估計(jì)占所有妊娠的2%至8%[2]，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率的最嚴(yán)重原因之一。常見的不良圍產(chǎn)期結(jié)果包括胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)、早產(chǎn)和宮內(nèi)死亡等。胎兒生長受限可導(dǎo)致圍產(chǎn)兒出現(xiàn)以下結(jié)局，如：早產(chǎn)、圍生期窒息、體溫調(diào)節(jié)不良、低血糖、紅細(xì)胞增多癥、免疫功能受損、死產(chǎn)、新生兒死亡、神經(jīng)發(fā)育遲緩和某些成年發(fā)作型疾病[3-4]。2020年我國妊娠期高血壓指南對需在妊娠 34周前因子癇前期終止妊娠者定義為早發(fā)子癇前期[1]。早發(fā)型子癇前期通常被認(rèn)為是胎盤子癇前期，而晚發(fā)型子癇前期被認(rèn)為是母體子癇前期。

目前我國妊娠期高血壓指南是將FGR作為重度子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但國外指南存在不同建議[5]。大量文獻(xiàn)報(bào)道，在子癇前期產(chǎn)婦中，合并FGR常是導(dǎo)致母嬰不良結(jié)局的危險因素，雖然終止妊娠是子癇前期的最終治療方法，但許多孕婦可以通過母胎的監(jiān)測進(jìn)行預(yù)期管理[6-7]。目前關(guān)于晚發(fā)型子癇前期合并FGR的危險因素研究較少。本研究旨在探究晚發(fā)型子癇前期產(chǎn)婦合并FGR的危險因素，為其臨床預(yù)防和診療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2015年1月至2020年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院產(chǎn)科分娩的252例孕產(chǎn)婦臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為晚發(fā)型子癇前期的孕周≥34周單胎活產(chǎn)分娩孕產(chǎn)婦；子癇前期的診斷符合2020年妊娠期高血壓疾病診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；胎兒生長受限的診斷根據(jù)2019年發(fā)布的中國胎兒生長受限專家共識[8]。排除標(biāo)準(zhǔn):①有既往病史的患者，如2型糖尿病、慢性高血壓、腎病、肝病以及任何心血管、甲狀腺或其他內(nèi)分泌疾病等；②產(chǎn)婦具有非整倍體引產(chǎn)、多胎妊娠、胎兒具有嚴(yán)重缺陷、流產(chǎn)和死胎以及其他因素所導(dǎo)致的終止妊娠不能參與本次實(shí)驗(yàn)。根據(jù)是否并發(fā)FGR分為兩組：合并FGR組(晚發(fā)型子癇前期合并FGR的產(chǎn)婦，n=47)、無FGR組(晚發(fā)型子癇前期無合并FGR的產(chǎn)婦，n=205)。合并FGR組產(chǎn)婦中位年齡29(25～32)歲，無FGR組中位年齡28(26～33)歲。兩組產(chǎn)婦在年齡、有無流產(chǎn)史、是否試管嬰兒、既往有無剖宮產(chǎn)手術(shù)史及有無妊娠期糖尿病等基線資料的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表 1 晚發(fā)型子癇前期產(chǎn)婦基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between experimental group and control group

1.2資料收集通過醫(yī)院電子病歷信息系統(tǒng)查詢并獲取搜集信息包括：住院號、年齡、既往分娩史(包括流產(chǎn)史、陰道分娩史、剖宮產(chǎn)手術(shù)史等)，妊娠相關(guān)合并癥(如妊娠期糖尿病、羊水過少、試管嬰兒等)，以及母兒結(jié)局(是否胎盤早剝、終止妊娠的方式、早產(chǎn)、宮內(nèi)死亡、胎兒生長受限)等相關(guān)信息。并搜集相關(guān)檢查指標(biāo)(收縮壓、舒張壓、血紅蛋白、血小板、尿蛋白、清蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、肌酐、尿素、尿酸、鎂、鈣、纖維蛋白原、D二聚體等)。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析結(jié)果兩組羊水過少、血紅蛋白、尿蛋白等因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。合并FGR組出生體重及分娩孕周明顯小于無FGR組(P<0.05)，胎盤早剝及剖宮產(chǎn)分娩發(fā)生率較無FGR組更高(P<0.05)。見表3。

表 2 晚發(fā)型子癇前期產(chǎn)婦并發(fā)FGR相關(guān)因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of related factors

表 3 晚發(fā)型子癇前期產(chǎn)婦結(jié)局比較Table 3 Outcome comparison between the experimental group and the control group

2.2子癇前期胎兒生長受限的多因素Logistic回歸分析對單因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素逐一進(jìn)行單變量Logistic回歸分析，納入P<0.1的變量：羊水過少、收縮壓、舒張壓、血紅蛋白、尿蛋白≥3+、白蛋白、總膽紅素。對納入的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，羊水過少、尿蛋白≥3+、白蛋白、總膽紅素是子癇前期并發(fā)FGR的危險因素。見表4、表5。

2.3多因素回歸模型效能的評估多因素回歸模型預(yù)測晚發(fā)型子癇前期并發(fā)FGR的ROC曲線顯示AUC為0.804,95%CI：0.739～0.868，表明模型的擬合度良好。見圖1。

表 4 晚發(fā)型子癇前期產(chǎn)婦單因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素回歸分析結(jié)果Table 4 Univariate logistic regression analysis was performed one by one for the relevant factors with statistically significant differences among single factors

表 5 晚發(fā)型子癇前期產(chǎn)婦單變量Logistic回歸篩選出P<0.1的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸模型結(jié)果Table 5 Multivariate Logistic regression model was carried out for variables with P<0.1 screened byunivariate Logistic regression

圖 1 晚發(fā)型子癇前期產(chǎn)婦多因素回歸模型預(yù)測FGR的ROC曲線Figure 1 ROC curve of multi-factor regression model predicting fetal growth restriction

3 討 論

子癇前期和FGR 均是產(chǎn)科常見的并發(fā)癥，且子癇前期的孕產(chǎn)婦更易并發(fā)FGR，導(dǎo)致嚴(yán)重母嬰不良結(jié)局的發(fā)生。因此，子癇前期患者如何做到早期診斷、早期干預(yù)、積極治療是臨床診療中普遍關(guān)注的問題。雖然超聲是檢測出FGR的最常用手段，但是超聲普查的特異性較低[9]，因此除依賴超聲檢查外，開發(fā)新的FGR檢測手段具有重大意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，羊水過少是子癇前期合并FGR的危險因素之一。羊水過少診斷標(biāo)準(zhǔn)為超聲羊水指數(shù)≤5cm，子癇前期產(chǎn)婦中發(fā)生率為10%～30%[10]。羊水過少是胎兒缺氧的危險因素，研究發(fā)現(xiàn)在FGR妊娠中，羊水量減少與胎盤灌注不足、胎糞污染和胎兒血管損傷的組織學(xué)特征相關(guān)[11]。子癇前期合并FGR的羊水量的減少可能與缺氧導(dǎo)致的血流的重新分布有關(guān)，血流流向胎兒心臟和大腦，而減少肺、消化道和腎等器官的供應(yīng)[12]。此外，研究發(fā)現(xiàn)人類胎盤可通過由水通道蛋白調(diào)節(jié)的流體靜力或滲透機(jī)制來促進(jìn)水從母親流向胎兒[13]。而體外和動物研究均表明，缺氧和子癇前期可通過干擾經(jīng)胎盤水通道和經(jīng)膜水重吸收來影響羊水量[14-15]。許多研究也指出羊水過少是子癇前期合并FGR的危險因素，并導(dǎo)致新生兒不良結(jié)局[16-17]，與本研究結(jié)果具有一致性。

大量蛋白尿與低白蛋白均是子癇前期合并FGR的危險因素[18]。低血清白蛋白主要是由于肝功能異?；蚰I功能受損情況下導(dǎo)致白蛋白合成減少或尿中蛋白丟失過多[19]。白蛋白一旦嚴(yán)重減少，血管滲透壓降低，是引起胸腹水、水腫的主要原因。這些癥狀在重度子癇前期孕產(chǎn)婦中很常見，與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。此外，血漿白蛋白分解用于合成組織蛋白的氨基酸，氧化能量供應(yīng)，并轉(zhuǎn)化為其他含氮物質(zhì)。白蛋白也是血漿中許多物質(zhì)的主要載體，包括長鏈脂肪酸、膽紅素、膽汁酸、類固醇、金屬離子等。母體游離脂肪酸需要先與白蛋白結(jié)合，然后通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)，支持胎兒的生長發(fā)育[20]。與本研究一致，kim等[21]發(fā)現(xiàn)子癇前期孕產(chǎn)婦大量蛋白尿?qū)μ航Y(jié)局有負(fù)面影響，他們觀察到出生體重、出生孕周和Apgar評分均顯著下降。

同時，在影響FGR 的眾多因素中，總膽紅素降低也是獨(dú)立危險因素之一。子癇前期是一種由母體抗氧化狀態(tài)引起的胎盤炎癥性疾病綜合征。膽紅素是一種已知的抗氧化劑，與降低心血管和呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險有關(guān)[22-23]。膽紅素可能通過其抗氧化能力從而起到保護(hù)作用。目前為止相關(guān)作用機(jī)制仍未明確。當(dāng)然多個研究發(fā)現(xiàn)子癇前期的婦女中，低膽紅素水平與不良的母兒結(jié)局有關(guān)[24-25]。這也支持了本研究的觀點(diǎn)。

綜上所述，本研究通過回顧性分析顯示羊水過少、大量蛋白尿、低血清白蛋白、低血清膽紅素均是子癇前期并發(fā)FGR的危險因素。因此對子癇前期患者的臨床診療過程中，密切監(jiān)測相關(guān)危險因素的發(fā)生，做到早期預(yù)防治療，改善母嬰預(yù)后。但本研究不足之處樣本量相對較小，后期可多中心、大樣本量、前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。