胰管支撐管內(nèi)外引流對胰十二指腸術(shù)后胰瘺影響的Meta分析

賀宸宸, 吳明東, 王春暉

0 引言

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy, PD)做為治療胰腺、膽管等相關(guān)疾病的手術(shù)方式, 因涉及多個(gè)臟器, 術(shù)后并發(fā)癥較多且嚴(yán)重, 是極具挑戰(zhàn)性的腹部外科手術(shù)之一. 胰瘺是PD術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一, 隨著近年來醫(yī)療技術(shù)水平的提升, 術(shù)后胰瘺的死亡率雖下降, 約為1%[1], 但發(fā)生率依然高達(dá)10%-35%[2-4]. 胰腸吻合中胰管支撐管的內(nèi)、外引流作為預(yù)防術(shù)后胰瘺的兩種方式一直頗受爭議[5-7]. 近些年來雖國內(nèi)外進(jìn)行過相關(guān)的薈萃分析, 但我們發(fā)現(xiàn)這些研究納入的文獻(xiàn)采用的標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一[8,9]. 因此, 有必要采用2016年國際胰瘺研究小組對胰瘺的定義進(jìn)行研究[10]. 此次研究分析2016年后采用最新胰瘺標(biāo)準(zhǔn)發(fā)表的研究結(jié)果, 探討PD后內(nèi)、外引流方式對術(shù)后胰瘺的影響.

1 材料與方法

1.1 材料計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane、CNKI、CBM、萬方期刊論文數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫2016-2021年國內(nèi)外已公開發(fā)表的文獻(xiàn). 檢索策略: 中文檢索詞為“胰十二指腸切除術(shù)”、“Whipple手術(shù)”、“支撐管”、“引流”; 英文檢索詞為: “pancreaticoduodenectomy”、“Whipple”、“pancreatic resection”、“l(fā)eakage”、“pancreatic fistula”、“POPF”、“drainage”、“stent”、“stents”、“stenting”.

納入標(biāo)準(zhǔn): (1)2016年至2021年公開發(fā)表并提供術(shù)后胰瘺詳細(xì)原始數(shù)據(jù)的關(guān)于PD術(shù)后內(nèi)外引流對胰瘺影響的文獻(xiàn); (2)胰瘺診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2016年國際胰瘺研究小組對胰瘺的定義的文獻(xiàn); (3)研究類型包括隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)和回顧性研究.

排除標(biāo)準(zhǔn): (1)重復(fù)發(fā)表的研究; (2)研究只涉及無內(nèi)襯管與內(nèi)引流或外引流比較的文獻(xiàn); (3)綜述、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn); (4)原始數(shù)據(jù)不完善的文獻(xiàn).

1.2 方法各文獻(xiàn)中行PD的患者, 按照胰管內(nèi)襯管放置方式不同分為外引流組(將胰管內(nèi)襯管經(jīng)腸壁、腹壁引流出體外)和內(nèi)引流組(將胰管內(nèi)襯管留置于空腸內(nèi)), 分析兩組患者術(shù)后臨床相關(guān)胰瘺、B級胰瘺級C級胰瘺發(fā)生率來比較主胰管內(nèi)襯管內(nèi)外引流的不同效果.

結(jié)局指標(biāo): PD術(shù)后臨床相關(guān)胰瘺、B級胰瘺及C級胰瘺的發(fā)生情況.

1.3 文獻(xiàn)評價(jià)及數(shù)據(jù)提取由兩名研究者按照檢索策略獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行交叉核對, 如有爭議咨詢第3位研究人員對文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià). 隨機(jī)對照研究質(zhì)量評估采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊, 回顧性研究采用NOS評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量, 主要從研究人群選擇、可比性、暴露和結(jié)果評價(jià)3個(gè)方面評價(jià)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn). 提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型、病例數(shù)及不同引流方式的病例數(shù).

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析, 對OR值及95%CI進(jìn)行定量合并. 各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)結(jié)合I2進(jìn)行判斷, 顯著性水平設(shè)定為P= 0.1. 若P>0.1,I2<50%表明各研究間存在同質(zhì)性, 選擇固定效應(yīng)進(jìn)行Meta分析; 若P≤0.1,I2≥50%表明各研究間存在異質(zhì)性, 選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行Meta分析. 逐一剔除文獻(xiàn), 對納入進(jìn)行敏感性分析以評估合并結(jié)果的穩(wěn)定性. 漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚.

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)157篇, 去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余105篇, 排除綜述、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)后剩余81篇, 通過閱讀摘要剔除與研究內(nèi)容不符合的文獻(xiàn)剩余12篇, 通過全文閱讀排除結(jié)局指標(biāo)不一致及數(shù)據(jù)不完善文獻(xiàn)后最終納入4篇回顧性研究[11-14], 文獻(xiàn)篩選流程見圖1.

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果.

2.2 納入文獻(xiàn)的一般特征及質(zhì)量評價(jià)納入的4篇文獻(xiàn)均為回顧性研究, 共計(jì)1213例患者, 其中內(nèi)引流患者839例, 外引流患者374例. 所有納入文獻(xiàn)均按照NOS標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià), 一般特征及評分見表1.

表1 納入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)的一般特征及NOS評分

2.3 Meta分析結(jié)果臨床相關(guān)胰瘺: 共納入4項(xiàng)研究, 各研究間存在異質(zhì)性(P= 0.11,I2= 50%), 故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析. Meta分析結(jié)果顯示[OR: 1.42, 95%CI(0.84, 2.40),P= 0.19], 內(nèi)引流與外引流相比術(shù)后胰瘺發(fā)生率較高, 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 結(jié)果見圖2.

圖2 臨床相關(guān)胰瘺的發(fā)生率比較.

胰瘺的亞組分析: 對于B級胰瘺共納入4項(xiàng)研究, 各研究間存在異質(zhì)性(P= 0.05,I2= 62%), 故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析. Meta分析結(jié)果顯示[OR: 1.32, 95%CI(0.68, 2.57),P= 0.42], 外引流與內(nèi)引流相比術(shù)后B級胰瘺率較低, 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 結(jié)果見圖3. C級胰瘺各研究之間不存在異質(zhì)性(P= 0.90,I2= 0%), 故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量. Meta分析結(jié)果顯示OR: 1.58, 95%CI(0.81, 3.09),P= 0.18,內(nèi)引流與外引流相比, 外引流術(shù)后C級胰瘺的發(fā)生率低于內(nèi)引流組, 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 結(jié)果見圖4.

圖3 B級胰瘺發(fā)生率的比較.

圖4 C級胰瘺發(fā)生率的比較.

2.4 敏感性分析通過對納入的文獻(xiàn)逐一剔除進(jìn)行敏感性分析. B級胰瘺敏感性分析中, 任意刪除本次研究中的文獻(xiàn), 發(fā)現(xiàn)陳興宇[14]的研究存在明顯異質(zhì)性, 剔除該研究后, 各研究之間可認(rèn)為不存在異質(zhì)性(P= 0.16,I2= 45%), 采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量, Meta分析結(jié)果顯示[OR: 0.95, 95%CI(0.64, 1.40),P= 0.78], 內(nèi)引流與外引流相比, 術(shù)后B級胰瘺發(fā)生率較低, 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 結(jié)果如圖5. 對臨床相關(guān)胰瘺的敏感性分析中, Zhang[12]的研究存在明顯異質(zhì)性, 去除該研究后, 各研究之間可認(rèn)為不存在異質(zhì)性(P= 0.33,I2= 8.7%), 采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量, Meta分析結(jié)果顯示OR: 1.83, 95%CI(1.12, 2.99),P= 0.02, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 即內(nèi)引流的胰瘺發(fā)生率比外引流增加了1.83倍, 結(jié)果見圖6.

圖5 剔除陳興宇的研究后臨床相關(guān)胰瘺率的比較.

圖6 剔除Zhang的研究后臨床相關(guān)胰瘺率的比較.

2.5 發(fā)表偏倚采用漏斗圖對納入的4項(xiàng)研究的C級胰瘺率進(jìn)行分析, 結(jié)果顯示漏斗圖各效應(yīng)點(diǎn)對稱, Egger′s回歸分析結(jié)果顯示(t= 0.34,P= 0.764), 未檢測出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的發(fā)表偏倚, 結(jié)果見圖7.

圖7 納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚漏斗圖.

3 討論

胰瘺是PD術(shù)后最嚴(yán)重并發(fā)癥之一, 其眾多危險(xiǎn)因素中廣泛認(rèn)同的是胰管直徑小(≤3 mm)和胰腺質(zhì)地柔軟[15,16]. 因此, 針對危險(xiǎn)因素各種手術(shù)技巧被應(yīng)用來預(yù)防胰瘺, 胰管內(nèi)襯管就是其中之一.

內(nèi)襯管的存在是否降低術(shù)后胰瘺一直存在爭論, PD術(shù)中在主胰管內(nèi)放置支撐管進(jìn)行胰液的引流, 防止胰酶對胰腸吻合口的侵蝕, 從而促進(jìn)吻合口的愈合,降低術(shù)后胰瘺的發(fā)生[17]. 2013年的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析顯示[18], 與不放置內(nèi)襯管相比, 胰腸吻合外引流可顯著降低胰瘺的發(fā)生率[RR: 0.57, 95%CI(0.41, 0.80),P= 0.001]. 然而2018年的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示[19], PD術(shù)中放置內(nèi)襯管與不放置內(nèi)襯管相比, 術(shù)后胰瘺的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 0.181,P= 0.67). 內(nèi)襯管的放與不放依然存在爭議, 在臨床工作中, 大多數(shù)醫(yī)生傾向選擇放置內(nèi)襯管, 筆者單位也多采用放置內(nèi)襯管已達(dá)到引流目的, 當(dāng)然具體選擇還需結(jié)合患者的狀況和術(shù)者的經(jīng)驗(yàn).

最近的一項(xiàng)傾向評分匹配分析顯示[20], 外引流組發(fā)生臨床相關(guān)胰瘺的患者多于內(nèi)引流組(28.7%vs12.9%,P<0.001). 在胰腺軟且無胰管擴(kuò)張的高危組的亞組分析中, 外引流與臨床相關(guān)胰瘺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(18.8%vs35.4%,P<0.001). 雖然內(nèi)引流將胰液引流致腸腔內(nèi), 避免了消化液的喪失而導(dǎo)致的消化功能受損情況, 但術(shù)后胰瘺的發(fā)生尤其是在高危胰腺中并沒有減少[21].

與內(nèi)引流相比, 外引流能更完全的將胰液從胰腸吻合口引流, 便于觀察胰液的引流量, 防止胰酶的激活, 進(jìn)而減少術(shù)后胰瘺的發(fā)生[22-24]. 2011年Schulick[25]對四項(xiàng)研究分析后發(fā)現(xiàn), 有兩項(xiàng)研究沒有證明內(nèi)引流在降低術(shù)后胰瘺中存在優(yōu)勢, 其中兩項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)外引流在降低術(shù)后胰瘺中可能存在優(yōu)勢, 尤其是在軟胰腺和小胰管的高?；颊咧? 最新的一項(xiàng)研究也表明[26], 在胰瘺風(fēng)險(xiǎn)評分大于4分的患者中, 外引流與內(nèi)引流相比能顯著降低臨床相關(guān)胰瘺的發(fā)生(P= 0.019), 特別是C級胰瘺的發(fā)生(P= 0.039). 然而也有些研究認(rèn)為, 二者術(shù)后胰瘺發(fā)生率并無差異[6,27]. 相對于內(nèi)引流, 外引流可能更容易發(fā)現(xiàn)引流管不通暢等情況, 及時(shí)采取預(yù)防措施, 從而降低術(shù)后胰瘺的發(fā)生. 筆者單位曾采用過外引流方式, 術(shù)后胰瘺發(fā)生率相對較低, 但因例數(shù)過少而不具有可信性.

此次研究納入4篇文獻(xiàn), 共1213名患者, 評估了PD術(shù)后胰瘺的發(fā)生率. 在對臨床相關(guān)胰瘺的研究中, 各研究之間存在異質(zhì)性, 采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量后, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義. 敏感性分析顯示一篇研究存在異質(zhì)性, 剔除該研究后各研究間無異質(zhì)性, 采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量后顯示, 與內(nèi)引流相比, 外引流降低臨床相關(guān)胰瘺的發(fā)生率, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義. 對B級胰瘺的研究中, 各研究存在異質(zhì)性, 敏感性分析排除異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)后可認(rèn)為不存在異質(zhì)性, 采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量后發(fā)現(xiàn)內(nèi)引流與外引流相比, 術(shù)后B級胰瘺發(fā)生率較低, 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義. 不過因納入的研究較少且無隨機(jī)對照研究, 因此研究結(jié)果需要更充分的證據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證.

該研究中存在一定的異質(zhì)性, 首先, 胰腸吻合的手術(shù)技術(shù)略有差別并且胰腸吻合方式并非完全是導(dǎo)管對黏膜吻合, 這影響了分析的結(jié)果; 其次, 患者術(shù)后管理存在一定差異, 例如生長抑素的應(yīng)用、補(bǔ)液的管理都會影響分析結(jié)果. 最后, 由于篩選文獻(xiàn)采用的是2016年胰瘺的標(biāo)準(zhǔn), 入選的研究全部為回顧性研究, 有些研究納入的樣本量較小, 檢驗(yàn)效能較低, 需要后續(xù)納入更多的隨機(jī)對照研究進(jìn)行分析.

4 結(jié)論

綜上所述, PD胰管支撐管外引流能降低臨床相關(guān)胰瘺的發(fā)生率. 雖內(nèi)引流能降低B級胰瘺的發(fā)生率, 外引流能降低C級胰瘺的發(fā)生率, 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 需要后續(xù)多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步研究及驗(yàn)證.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy, PD)為腹部外科最具難度和挑戰(zhàn)性的手術(shù)之一, 隨著近年來醫(yī)療水平的提高, PD后死亡率逐漸下降, 但術(shù)后并發(fā)癥尤其是胰瘺的發(fā)生率仍未有明顯改善. 術(shù)后胰瘺可導(dǎo)致腹腔膿腫、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥, 為減少術(shù)后胰瘺的發(fā)生, 術(shù)中胰管支撐管的放置作為眾多方式之一應(yīng)用廣泛. 胰管支撐管能引流胰液, 防止胰液對吻合口的腐蝕, 從而促進(jìn)愈合, 但采用內(nèi)引流還是外引流方式至今仍存在爭議.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

目前已有相關(guān)研究對引流方式進(jìn)行了分析, 但現(xiàn)有研究納入的文獻(xiàn)所采用的胰瘺標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一, 這就使得研究結(jié)果不準(zhǔn)確, 因此有必要采用最新的胰瘺標(biāo)準(zhǔn)重新進(jìn)行分析.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

本研究結(jié)合國內(nèi)外關(guān)于胰管支撐管內(nèi)外引流相關(guān)研究, 對術(shù)后胰瘺的改善進(jìn)行Meta分析, 為臨床工作提供合理的參考意見及循證醫(yī)學(xué)的依據(jù).

實(shí)驗(yàn)方法

檢索從2016-2021國內(nèi)外有關(guān)PD胰管支撐管放置方式對術(shù)后胰瘺影響的相關(guān)文獻(xiàn). 主要數(shù)據(jù)庫包括: 國內(nèi)數(shù)據(jù)庫: 中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方、維普, 國外數(shù)據(jù)庫: PubMed、Embase、The Cochrane Library. 按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取后, 運(yùn)用Revman 5.3軟件進(jìn)行分析.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本研究共檢索出157篇文獻(xiàn), 經(jīng)篩選后共納入4篇文獻(xiàn), Meta分析表明: 臨床相關(guān)胰瘺[OR: 1.83, 95%CI(1.12, 2.99),P= 0.02], 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義. B級胰瘺[OR: 0.95, 95%CI(0.64, 1.40),P= 0.78]、C級胰瘺[OR: 1.58, 95%CI(0.81, 3.09),P= 0.18], 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

胰管支撐管外引流可降低術(shù)后臨床相關(guān)胰瘺的發(fā)生率.

展望前景

需要更多的多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步研究和驗(yàn)證.