林澤鋒 郭予濤 林海鵬 吳 丹

1 汕頭市中心醫(yī)院 廣東汕頭 515000；2 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 廣東汕頭 515000

矮小癥曾名侏儒癥，是兒科常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病之一，引起該病發(fā)生的因素有很多，例如遺傳學(xué)、神經(jīng)學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、代謝醫(yī)學(xué)、外科學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、產(chǎn)科學(xué)、生理學(xué)、醫(yī)學(xué)生物學(xué)、生物化學(xué)、臨床檢驗(yàn)學(xué)等多個(gè)學(xué)科。該病的發(fā)生不僅可能會(huì)對(duì)患兒的智力及心理發(fā)育造成較大影響，同時(shí)還可能會(huì)給患兒家庭帶來(lái)明顯心理負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，及時(shí)了解本地區(qū)兒童矮小癥的患病情況，并積極分析矮小癥的發(fā)生原因，從而積極開(kāi)展早期預(yù)防、指導(dǎo)治療十分必要。鑒于此，本文就汕頭地區(qū)兒童矮小癥的發(fā)生率及發(fā)病原因進(jìn)行了分析，具體如下：

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

汕頭市中心醫(yī)院為三級(jí)甲等醫(yī)院，坐落于汕頭地區(qū)中心地帶，診療水平為本地區(qū)領(lǐng)先水平，服務(wù)群眾遍布市區(qū)及周邊區(qū)縣，故具有高度代表性。2017年7月—2021年8月期間就診本院小兒生長(zhǎng)發(fā)育專(zhuān)科門(mén)診有5 613例兒童，均采用發(fā)放問(wèn)卷形式采集病史，然后選取其中的127例身材矮小者作為研究對(duì)象，并排除了數(shù)據(jù)缺失的患兒，且對(duì)所有患兒所實(shí)施的調(diào)查和檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目均取得家長(zhǎng)知情同意。

1.2 方法

以2009年發(fā)布的九省/市兒童體格發(fā)育調(diào)查數(shù)據(jù)研究制定的2～18歲兒童身高、體質(zhì)量百分比數(shù)值表(男/女)[1]為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生長(zhǎng)評(píng)估，將身高低于同年齡、同性別平均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或低于第3百分位數(shù)者判定為矮小癥[2]；對(duì)汕頭地區(qū)兒童矮小癥的患病率、發(fā)病原因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 病史采集

①母親妊娠史：包括胎次、產(chǎn)次，有無(wú)流產(chǎn)史、合并癥及孕期服藥史。②個(gè)人史：包括患兒的娩出方式、有無(wú)窒息史、是否早產(chǎn)及過(guò)期產(chǎn)、出生體質(zhì)量和身高、喂養(yǎng)方式、生活飲食習(xí)慣、學(xué)習(xí)情況、生長(zhǎng)發(fā)育狀況及有無(wú)頭痛、視力障礙等。 ③家族史：父母身高及青春期發(fā)育情況，有無(wú)矮小癥家族史及遺傳代謝病史。 ④既往史：有無(wú)慢性疾病史，有無(wú)肝炎、結(jié)核等傳染病史，是否曾使用激素等影響骨代謝的藥物。

1.3 體格測(cè)量

所有患兒的身高、體質(zhì)量均由專(zhuān)業(yè)醫(yī)務(wù)人員測(cè)量，并使用同一測(cè)量工具。測(cè)量時(shí)間為上午，被測(cè)量者測(cè)量身高時(shí)脫帽、脫鞋，保持立正姿勢(shì)，站立于身高尺的木板臺(tái)上，兩眼平視正前方，兩臂自然下垂，手指并攏，腳跟腳尖靠攏，頭部保持正直位置，重復(fù)測(cè)量3次取平均值，記錄數(shù)據(jù)、單位cm、并保留小數(shù)點(diǎn)后1位。測(cè)量體質(zhì)量時(shí)要求去掉外套及沉重物品，脫鞋，平靜呼吸時(shí)測(cè)量，記錄數(shù)據(jù)、單位kg、并保留小數(shù)點(diǎn)后1位。并檢查患兒營(yíng)養(yǎng)狀況以及性器官發(fā)育情況等。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

對(duì)符合矮小癥的患兒均行血常規(guī)、尿常規(guī)、生化肝腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)、甲狀腺功能三項(xiàng)、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、胰島素樣生長(zhǎng)因子 1(IGF-1)、空腹血糖、空腹胰島素測(cè)定、島津多功能數(shù)字化攝影系統(tǒng)Uni-Vision骨齡片(島津多功能數(shù)字化攝影系統(tǒng)Uni-Vision)、心電圖、肝膽B(tài)超、雙腎B超、甲狀腺B超、性腺B超、垂體磁共振(siemens magnetom avanto 1.5T I-class超導(dǎo)型掃描儀)檢查。所有檢測(cè)均嚴(yán)格按儀器操作規(guī)程和試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。使用G-P圖譜法評(píng)估患兒骨齡情況。

對(duì)符合出生身高、體質(zhì)量正常、生長(zhǎng)速度緩慢、面容幼稚、智力發(fā)育正常、IGF-1低下且骨齡落后年齡1歲以上的患兒，行兩項(xiàng)生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)：①胰島素低血糖激發(fā)試驗(yàn)：首先測(cè)早晨空腹指尖血糖，并抽血檢測(cè)基礎(chǔ)生長(zhǎng)激素水平，然后靜脈注射 0.075 IU/kg 的“甘舒霖R”重組人胰島素注射液，分別于注射胰島素后的30、60、90、120 min抽血檢測(cè)血糖及生長(zhǎng)激素水平，當(dāng)血糖下降幅度>空腹血糖的50%或絕對(duì)值≤ 2.6 mmol/L時(shí)說(shuō)明激發(fā)成功[3]。②可樂(lè)定激發(fā)試驗(yàn)：空腹抽血檢測(cè)基礎(chǔ) 生長(zhǎng)激素后，即刻給予口服可樂(lè)定片4 μg/kg，最大用量150 μg，口服藥物后30、60、90、120 min抽血檢查生長(zhǎng)激素水平。以上兩項(xiàng)生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)的GH均峰值<10 ng/mL，可認(rèn)為存在生長(zhǎng)激素缺乏癥。

對(duì)存在骨骼畸形或身材比例不協(xié)調(diào)的患兒，行血鈣、血磷、堿性磷酸酶、25羥基維生素D檢測(cè)、脊柱正位X線檢查；對(duì)有特殊面容和畸形的患兒及身材矮小嚴(yán)重(低于同性別、同齡人平均值的-3標(biāo)準(zhǔn)差，或低于第1百分位數(shù))的患兒行染色體核型分析、基因檢測(cè)除外遺傳性疾??；對(duì)所有女性患兒行染色體核型分析檢測(cè)。

對(duì)達(dá)到青春發(fā)育期年齡而不伴有第二性征發(fā)育的患兒，查基礎(chǔ)性激素水平(電化學(xué)發(fā)光法)，必要時(shí)做促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗(yàn)。如基礎(chǔ)促黃體生成素(LH)<0.1 μ/L提示未有中樞性青春發(fā)動(dòng)，LH>3.0 u/L提示性腺軸已啟動(dòng)。單憑基礎(chǔ)值無(wú)法確定性腺軸是否啟動(dòng)時(shí)，需進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)。GnRH激發(fā)試驗(yàn)方法：患兒于早晨皮下注射曲普瑞林注射液(商品名：達(dá)必佳，規(guī)格0.1 mg，輝凌(德國(guó))有限制藥公司)2.5 μg/kg，最大劑量0.1 mg，分別于注射前、注射后的30、60、90分鐘測(cè)定血清LH和卵泡刺激素(FSH)。結(jié)果判定：激發(fā)峰值LH≥5.0 IU/L同時(shí)LH/FSH比值≥0.6可認(rèn)為性腺軸啟動(dòng)[4]。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①生長(zhǎng)激素缺乏癥(growth hormone deficiency, GHD)。GHD患兒的出生身高、體質(zhì)量正常，1歲以后出現(xiàn)生長(zhǎng)速度減慢，身高落后于同性別、同年齡健康兒童身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-2SD)或第三百分位數(shù)以下；生長(zhǎng)速率一般不超過(guò)4～5 厘米/年，體型勻稱、面容幼稚，智力發(fā)育正常，骨齡落后于實(shí)際年齡1歲以上，血清IGF-1水平明顯低下(低于同齡人的-2SD)，兩項(xiàng)GH藥物激發(fā)試驗(yàn)GH峰值均<10 ng/mL。

②特發(fā)性矮小(idiopathic short stature syndrome, ISS)。排除其他導(dǎo)致矮小的原因后，應(yīng)符合以下幾點(diǎn)：出生時(shí)身高、體質(zhì)量處于同胎齡兒正常范圍內(nèi)，身材比例正常，無(wú)營(yíng)養(yǎng)性疾病，無(wú)內(nèi)分泌缺陷，無(wú)慢性器質(zhì)性疾病，無(wú)染色體異常，無(wú)骨骼發(fā)育不良，無(wú)心理問(wèn)題或嚴(yán)重情感障礙，并且整個(gè)生長(zhǎng)過(guò)程中生長(zhǎng)速度正?；蚓徛?/p>

③小于胎齡兒(small for gestational age,SGA)。患兒出生體質(zhì)量和/或身高長(zhǎng)低于同胎齡、同性別正常新生兒平均體質(zhì)量的第 10 百分位數(shù)或2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以下，即可符合診斷。以足月兒最為多見(jiàn)，又稱為足月小樣兒。

④先天性卵巢發(fā)育不全(Turner綜合征)?；純旱诙哉靼l(fā)育不全、子宮卵巢發(fā)育不良，且染色體核型分析結(jié)果顯示一條X染色體完全缺失或部分缺失或結(jié)構(gòu)異常，可診斷為先天性卵巢發(fā)育不全(Turner綜合征)[5]。

⑤體質(zhì)性青春發(fā)育延遲(constitutional delay of growth and puberty, CDGP)。出生時(shí)身高及體質(zhì)量正常，青春期開(kāi)始發(fā)育的時(shí)間比正常兒童落后3～5年，青春期前生長(zhǎng)緩慢，骨齡落后、但身高與骨齡一致，青春期發(fā)育后其最終身高正常，其父母一方往往有青春期發(fā)育延遲的病史；屬于正常生長(zhǎng)發(fā)育中的一種變異表現(xiàn)。

⑥原發(fā)性甲狀腺功能低下。出生時(shí)身高、體質(zhì)量正常，出生后黃疸程度較重或消退延遲，常有少哭少動(dòng)、納呆、便秘等代謝遲緩表現(xiàn)，甲狀腺功能檢測(cè)可見(jiàn)促甲狀腺激素(TSH)升高和游離甲狀腺激素(FT4)降低，B超可見(jiàn)甲狀腺發(fā)育異常(甲狀腺缺如、甲狀腺發(fā)育不良、單葉甲狀腺或甲狀腺異位)[6]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)以SPSS 20.0處理數(shù)據(jù)，定量資料以t檢驗(yàn)，分類(lèi)資料以2檢驗(yàn)，P<0.05有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05為無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 矮小癥發(fā)生率分析

本研究5 613例就診調(diào)查對(duì)象中篩選出127例矮小癥作為觀察對(duì)象，發(fā)生率為2.26%；其中男性兒童77例，發(fā)生率為1.37%，女性兒童50例，發(fā)生率為0.89%，男性與女性兒童在矮小癥發(fā)生率方面無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。年齡3～16歲，平均(8.32±0.33)歲；城市矮小癥患兒52例，占患病兒童的41%；農(nóng)村矮小癥患兒75例，占患病兒童的59%，與城市兒童相比，農(nóng)村兒童矮小癥患病率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 矮小癥發(fā)生原因分析

本組 127例矮小癥患兒均進(jìn)行矮小癥原因?qū)ｍ?xiàng)調(diào)查，結(jié)果顯示遺傳及內(nèi)分泌疾病等是導(dǎo)致矮小癥發(fā)生的常見(jiàn)因素；其中以生長(zhǎng)激素缺乏癥為該病的主要誘發(fā)原因，其次為特發(fā)性矮小、小于胎齡兒；此外，先天性卵巢發(fā)育不全、原發(fā)性甲狀腺功能低下、體質(zhì)性發(fā)育延遲也是誘發(fā)矮小癥發(fā)生的重要因素，具體見(jiàn)表1。

表1 127例矮小癥患兒的病因分布 [例(%)]

3 討論

隨著社會(huì)的發(fā)展及生活條件的改善，人們對(duì)于生活質(zhì)量的要求越來(lái)越高，兒童矮小癥作為一種兒科內(nèi)分泌疾病，也逐漸受到人們的重視[7-9]。導(dǎo)致矮小癥發(fā)生的原因較多，患兒發(fā)病后通?？梢?jiàn)身材矮小、骨成熟延遲、代謝延遲、生長(zhǎng)速率減慢等現(xiàn)象，且隨著病情的發(fā)展，某種類(lèi)型矮小癥還可能引發(fā)低血糖、性腺發(fā)育不全、骨骼發(fā)育異常、尿崩癥、甲狀腺功能減退等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患兒健康與生活質(zhì)量[10-11]。同時(shí)該病還可能給患兒心理健康造成影響，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)自卑、抑郁等不良心理狀況，影響兒童身心健康發(fā)育。有研究顯示，矮小癥兒童存在不同程度的認(rèn)知行為障礙、適應(yīng)能力障礙，甚至有可能發(fā)展為社會(huì)問(wèn)題[12]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，97%的身材矮小兒童/青少年的家長(zhǎng)不認(rèn)為孩子個(gè)子矮是病，僅認(rèn)為是孩子“遺傳、營(yíng)養(yǎng)不良”所致，只有1.6%的家長(zhǎng)意識(shí)到可能是由某種疾病引起，超過(guò)20%的家長(zhǎng)沒(méi)采取過(guò)任何措施來(lái)應(yīng)對(duì)矮小[13]。因此，加強(qiáng)對(duì)矮小癥預(yù)防與治療的認(rèn)識(shí)、及時(shí)改善患兒病情以提升其生活質(zhì)量十分必要。

本研究抽選5 613例3～16歲兒童進(jìn)行調(diào)查分析，結(jié)果顯示其中有127例為矮小癥，發(fā)生率為 2.26%；同時(shí)男性發(fā)生率與女性發(fā)生率對(duì)比無(wú)明顯差異(P>0.05)，提示汕頭地區(qū)兒童矮小癥發(fā)生率低于我國(guó)兒童矮小癥的整體發(fā)生率，且男、女兒童的發(fā)生率無(wú)明顯差異(P>0.05)；這可能和生活質(zhì)量提升后，為其兒童的機(jī)體發(fā)育提供了較好的營(yíng)養(yǎng)保障有關(guān)，也不排除當(dāng)?shù)厣鐣?huì)對(duì)矮小癥認(rèn)識(shí)水平不足導(dǎo)致就診率低于實(shí)際患病率的因素。通過(guò)對(duì)127例矮小癥患兒基本情況的分析發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)激素缺乏癥為該病的主要誘發(fā)原因，其次為特發(fā)性矮小、小于胎齡兒；此外，先天性卵巢發(fā)育不全、原發(fā)性甲狀腺功能低下、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲也是重要發(fā)病因素；具體原因分析如下：

①生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)。臨床研究顯示，長(zhǎng)骨骨干與骨骺間軟骨細(xì)胞分裂增殖是促進(jìn)兒童身高增長(zhǎng)的重要原因。而受生長(zhǎng)激素結(jié)構(gòu)異常、垂體前葉合成及分泌生長(zhǎng)激素缺失、受體缺陷等因素的影響，很容易導(dǎo)致患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)障礙性疾病[14]。GHD是矮小癥的最常見(jiàn)原因，本研究中占42.52%，發(fā)生率與大部分報(bào)道接近[15-16]。本次研究中54例患兒均是因生長(zhǎng)激素缺乏癥所致，其中10例患兒均為臀位產(chǎn)，因此對(duì)于有難產(chǎn)史、出生后生長(zhǎng)緩慢的兒童，應(yīng)及早予以其生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)等檢查，以明確診斷，并積極行生長(zhǎng)激素治療。

②特發(fā)性矮小(ISS)。 該類(lèi)型身材矮小實(shí)質(zhì)上是一組目前病因未明的導(dǎo)致身材矮小的疾病的總稱，包括家族性身材矮小[17]。因?yàn)镮SS兒童僅僅表現(xiàn)為身高落后，無(wú)其他明顯臨床特征，而有些家長(zhǎng)缺乏兒童生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)知，從而延誤治療的最佳時(shí)機(jī)，對(duì)患者的生長(zhǎng)發(fā)育造成嚴(yán)重不良影響[18]。相信隨著醫(yī)學(xué)研究工作和相關(guān)診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，各種因素導(dǎo)致的矮小身材會(huì)被明確病因，特發(fā)性矮小也會(huì)越來(lái)越少[19]。

③小于胎齡兒(SGA)。小于胎齡兒是胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的延續(xù)，往往由于母體、胎盤(pán)、胎兒不良因素所導(dǎo)致，其圍產(chǎn)期并發(fā)癥多，約10%的患兒出生后無(wú)追趕性生長(zhǎng)，成年后矮身材、心血管疾病、糖尿病、高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。本組127例患兒中共23例患兒均是該因素所致。故而，孕婦在妊娠期間必須要加強(qiáng)對(duì)妊娠期保健的重視，如適當(dāng)增加復(fù)合維生素、礦物質(zhì)、熱能及蛋白質(zhì)等食物的攝入量，同時(shí)還應(yīng)保證充足、良好的睡眠，以促進(jìn)胎兒發(fā)育，避免胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩以及小于胎齡兒的出生。

④其他因素。原發(fā)性甲狀腺功能低下及先天性卵巢發(fā)育不全也是導(dǎo)致矮小癥發(fā)生的常見(jiàn)原因。其中亞臨床甲狀腺功能低下患兒通常無(wú)明顯、典型癥狀與體征，且智力正常，僅表現(xiàn)為身材矮小、生長(zhǎng)緩慢，故而容易被忽略。因此，對(duì)于生長(zhǎng)緩慢、身材矮小的兒童，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)常規(guī)檢查甲狀腺素水平的重視，以輔助確診，同時(shí)還需予以兒童甲狀腺素片治療，以促進(jìn)身高生長(zhǎng)。另外，先天性卵巢發(fā)育不全患兒的早期主要臨床表現(xiàn)是身材矮小，容易誤診、漏診；對(duì)于矮小癥女童，尤其是體格檢查有頸蹼、心臟雜音等發(fā)育異常者，應(yīng)及時(shí)行染色體核型分析，并予以其生長(zhǎng)激素及雌激素治療。

綜上所述，汕頭地區(qū)兒童矮小癥發(fā)病率雖低于全國(guó)水平，但情況仍然不容樂(lè)觀，其病因眾多，包括遺傳、代謝、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、生活環(huán)境等，錯(cuò)失治療良機(jī)可能?chē)?yán)重影響患兒健康乃至家庭和諧。因此，需要醫(yī)務(wù)人員充分利用各種媒體途徑向人民群眾普及生長(zhǎng)發(fā)育健康知識(shí)，讓矮小癥患兒做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。