張慧玲 王艷寧 藍(lán)曉步

南寧市第一人民醫(yī)院 廣西南寧 530022

伏立康唑是第二代三唑類抗真菌藥物，抗真菌譜廣，對(duì)曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉菌、新型隱球菌及皮炎芽生菌等具有較強(qiáng)抗菌作用，是治療侵襲性曲霉病的首選藥物[1]，是血液病、惡性腫瘤及器官移植等免疫功能低下患者防治侵襲性真菌感染的一線用藥[2-3]。隨著伏立康唑臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，不合理用藥也越來(lái)越多[ 4-7]。 本文通過(guò)回顧性分析2019年1月—2020年12月某醫(yī)院伏立康唑的臨床使用情況，了解存在的問(wèn)題，提出用藥建議并制定合理評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 制定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以伏立康唑藥品說(shuō)明書為基礎(chǔ)，參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南、專家共識(shí)、文獻(xiàn)資料[8-14]及該院實(shí)際情況等，初步擬定伏立康唑用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并設(shè)計(jì)用藥評(píng)價(jià)表。

1.2 資料來(lái)源

抽取該院2019年1月—2020年12月所有使用伏立康唑的出院患者病歷，共計(jì)310例，包括使用注射用伏立康唑293例、伏立康唑分散片67例及伏立康唑片9例。

1.3 研究方法

利用醫(yī)院HIS，收集患者的基本信息(包括性別、年齡、體質(zhì)量)、臨床診斷、用藥過(guò)程(包括用法用量、療程、溶媒、滴注速度等)、實(shí)驗(yàn)室檢查(包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能檢查、血清肌酐、肌酐清除率、血藥濃度監(jiān)測(cè)等)、微生物檢查(包括真菌涂片、培養(yǎng)、真菌葡聚糖定量檢測(cè)等)、影像學(xué)檢查及不良反應(yīng)等，根據(jù)制定的用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)伏立康唑使用合理性進(jìn)行分析，并利用Excel 2010軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共抽取患者310例，其中男性208例(占67.10%)，女性102例(占32.90%)；年齡7天～95歲，平均(63.71±21.32)歲；以老年人為主，≥60歲共210例(占67.74%)；患者分布于19個(gè)科室，主要集中在重癥醫(yī)學(xué)科(44.52%)、血液內(nèi)科(24.52%)、胸心血管外科(12.58%)、呼吸內(nèi)科(5.16%)及新生兒科(2.90%)等。

2.2 臨床診斷

310例患者中，肺部感染248例(占80.0%)，尿路感染21例(占6.77%)，粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱15例(占4.84%)，血流感染13例(占4.19%)，腹腔感染5例(占1.61%)及其他8例(占2.58%)。

2.3 病原學(xué)檢測(cè)情況

310例患者中，有302例進(jìn)行了病原學(xué)檢測(cè)，送檢率為97.42%。144例(占45.45%)患者的標(biāo)本真菌培養(yǎng)陽(yáng)性，共分離出真菌163株，其中假絲酵母菌126株(占77.30%)，以白色假絲酵母菌為主(占49.69%)。詳見(jiàn)表1。標(biāo)本來(lái)源：痰液(76例)、尿液(38例)、肺泡灌洗液(29例)、血液(10例)及其他標(biāo)本(10例)。196例 (74.29 %) 患者在用藥前進(jìn)行了血清(1，3)-β-D 葡聚糖檢測(cè) (G試驗(yàn))，G試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性(>100.5 pg·mL-1)為87例，占44.39 %。詳見(jiàn)表2。

表1 檢出真菌情況及構(gòu)成比

表2 (1，3)-β-D 葡聚糖檢測(cè) (G試驗(yàn))結(jié)果統(tǒng)計(jì)

2.4 用法用量

310例患者中，244例(占78.71%)靜脈使用伏立康唑，23例(占7.42%)口服伏立康唑，41(占13.23%)例靜脈給藥后序貫口服治療，2例(占0.65%)進(jìn)行眼內(nèi)注射。有112例(占36.13%)首日未給予負(fù)荷劑量，164例(占52.90%)使用首劑負(fù)荷。296例≥12歲的患者中，有276例(占93.24%)維持劑量為200 mg，q12h。310例患者伏立康唑的給藥途徑和靜脈用藥的溶媒選用均符合要求。

2.5用藥療程

310例患者中，用藥療程最短1 d，最長(zhǎng)57 d，平均(12.31±9.40)d。48例用藥<3 d，原因主要為患者死亡、自動(dòng)出院、病情重放棄治療等。

2.6 血藥濃度監(jiān)測(cè)情況

有74例患者(占23.55%)監(jiān)測(cè)了伏立康唑血藥濃度，其中4例(占5.41%)<0.5 μg·mL-1，40例(占54.05%)為0.5～5.0 μg·mL-1，30例(占40.54%)>5.0 μg·mL-1。

2.7 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

使用伏立康唑期間，310例患者均進(jìn)行了肝腎功能的檢測(cè)，其中12例肝轉(zhuǎn)氨酶較用藥前升高，11例腎功能下降；1例靜脈用藥后肝轉(zhuǎn)氨酶升高，改口服給藥全身皮膚出現(xiàn)皮疹伴瘙癢；1例出現(xiàn)胡言亂語(yǔ)，精神異常。

2.8 伏立康唑不合理用藥情況

310例患者中不合理用藥127例，不合理率達(dá)40.97%。不合理用藥主要表現(xiàn)為未給予負(fù)荷劑量112例，無(wú)指征用藥46例，特殊人群未監(jiān)測(cè)血藥濃度45例及藥品的選用不合理32例。部分病例同時(shí)存在兩個(gè)或以上不合理用藥問(wèn)題，故上述不合理用藥例數(shù)大于127例。

3 討論

本文通過(guò)建立伏立康唑的臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)該藥的臨床使用情況進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)伏立康唑使用過(guò)程中存在無(wú)指征用藥、藥物選擇不合理、用法用量不規(guī)范等諸多問(wèn)題。

3.1 無(wú)用藥指征

該院伏立康唑的使用以治療為主，且主要為經(jīng)驗(yàn)性治療，僅少數(shù)為預(yù)防性用藥(8例)。310例患者中有46例無(wú)指征用藥，表現(xiàn)為患者微生物學(xué)檢查陽(yáng)性(如痰或尿培養(yǎng)出真菌或血清真菌葡聚糖檢查陽(yáng)性)但無(wú)真菌感染的宿主高危因素和相應(yīng)的臨床癥狀、體征，或患者感染較重，使用廣譜抗菌藥物感染控制不佳而使用伏立康唑。侵襲性真菌病需根據(jù)宿主因素、臨床特征及微生物學(xué)證據(jù)(如組織病理學(xué)、細(xì)胞病理學(xué)或直接顯微鏡鏡檢，無(wú)菌部位標(biāo)本培養(yǎng)等)等進(jìn)行分級(jí)診斷，包括確診、臨床診斷和擬診[15]，并采取相應(yīng)的抗真菌治療。

此次調(diào)查檢出的真菌多為念珠菌(77.30%)，主要來(lái)源于痰液、尿液等標(biāo)本。念珠菌是人體正常菌群，下呼吸道標(biāo)本分離培養(yǎng)出的念珠菌無(wú)法區(qū)分定植與感染，臨床意義不大[11]。2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)的念珠菌病管理實(shí)踐指南指出：分離自呼吸道分泌物的念珠菌通常為定植菌，很少需要抗真菌治療[12]。對(duì)于有侵襲性念珠菌病感染的高?；颊撸?dāng)原有肺部細(xì)菌感染經(jīng)恰當(dāng)抗菌藥物治療無(wú)效、下呼吸道標(biāo)本多次念珠菌培養(yǎng)或直接鏡檢陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)考慮念珠感染可能，可酌情考慮經(jīng)驗(yàn)性抗念珠菌治療[11]。同樣，尿培養(yǎng)出真菌亦難以區(qū)別定植或感染，對(duì)于無(wú)感染播散高危因素的無(wú)癥狀菌尿患者不推薦抗真菌治療[12]。因此，當(dāng)痰液和尿液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)，臨床上應(yīng)注意區(qū)分定植、污染或感染，避免過(guò)度抗真菌治療。

此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)6例患者使用香菇多糖期間檢測(cè)到G試驗(yàn)值在1000 pg·mL-1以上,但患者無(wú)相應(yīng)的真菌感染臨床癥狀、體征，需考慮G試驗(yàn)假陽(yáng)性的可能。G試驗(yàn)是一種輔助診斷侵襲性真菌感染的檢測(cè)方法，但會(huì)受到紗布、血液制品(白蛋白、免疫球蛋白等)、某些中藥制劑(香菇多糖、雙黃連、生脈注射液等)、某些細(xì)菌感染(肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌和鏈球菌等)及某些血液透析使用的纖維素膜等[16]因素影響呈假陽(yáng)性。對(duì)于G試驗(yàn)檢測(cè)陽(yáng)性的病例，在排除G試驗(yàn)干擾因素后，應(yīng)結(jié)合臨床體征、實(shí)驗(yàn)室及微生物檢查來(lái)提高真菌感染診斷的準(zhǔn)確性。

3.2 用藥選擇不適宜

此次點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)有32例用藥品種選擇不合理，21例為尿培養(yǎng)出真菌選用伏立康唑抗真菌治療。伏立康唑主要經(jīng)肝臟代謝為無(wú)活性的代謝物，通過(guò)尿液排出的原形藥物小于2%[17]，尿液中藥物濃度較低，不常規(guī)用于尿路真菌感染，建議選用氟康唑、兩性霉素B等抗真菌藥物。有11例年齡<2歲患兒使用了伏立康唑經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，國(guó)內(nèi)外均未推薦伏立康唑用于<2歲的嬰幼兒，其用藥安全性及有效性尚不明確，且適合此類患兒的劑量亦未確定，臨床使用應(yīng)謹(jǐn)慎并做好超說(shuō)明書備案。

3.3 用法用量不適宜

此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)伏立康唑的用法用量不合理較為普遍，主要表現(xiàn)為首日未給予負(fù)荷劑量。伏立康唑說(shuō)明書明確要求：成人無(wú)論是口服或靜脈給藥，第1天均應(yīng)給予負(fù)荷劑量6 mg·kg-1,q12h，以使伏立康唑血藥濃度在第1天給藥后接近穩(wěn)態(tài)濃度。如用藥首日未給予負(fù)荷劑量，每天給藥2次，多次給藥后大多數(shù)患者的血藥濃度在5～6天才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)[18]。建議醫(yī)生使用伏立康唑應(yīng)按藥品說(shuō)明書規(guī)范地給予首日負(fù)荷劑量。

3.4 血藥濃度監(jiān)測(cè)

由于伏立康唑受患者年齡、藥物相互作用、CYP2C19基因多態(tài)性等多種因素影響，存在明顯的個(gè)體差異，推薦對(duì)肝功能不全患者、聯(lián)合使用影響伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)藥物的患者、CYP2C19基因突變患者、重癥真菌感染危及生命的患者、發(fā)生伏立康唑藥物不良事件或療效不佳的患者進(jìn)行伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測(cè)，目標(biāo)濃度范圍在0.5～5.0 mg/L之間[13]。此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)有40例伴有不同程度肝功能受損的患者(主要為老年人)和5例嬰幼兒未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。由于老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，加之肝功能受損，需監(jiān)測(cè)伏立康唑的血藥濃度以確保用藥療效和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。兒童的肝血流速度快，代謝快，藥物消除會(huì)更明顯，且藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異較大，尤其是新生兒，其目標(biāo)谷濃度達(dá)標(biāo)率偏低，故對(duì)兒童和嬰幼兒測(cè)定伏立康唑血藥濃度是有必要[19]。對(duì)于嬰幼兒、兒童、老年人及肝功能不全等特殊人群，建議應(yīng)遵循相應(yīng)指南進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并注意調(diào)整劑量方案和給藥方式。

綜上，針對(duì)伏立康唑臨床使用中存在的不足，應(yīng)加強(qiáng)伏立康唑相關(guān)知識(shí)的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，使醫(yī)生對(duì)其用藥適應(yīng)癥、用法用量、不良反應(yīng)及血藥濃度監(jiān)測(cè)等各方面有充分認(rèn)識(shí)，同時(shí)加大伏立康唑臨床使用的監(jiān)管力度。此外，需進(jìn)一步完善伏立康唑的使用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以便后續(xù)提升臨床用藥合理性。