吳娟 解騫 劉苗苗 舒政 梁宗輝

病例資料患者，女，65 歲，2 個月前無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽，胸骨下輕微疼痛，無咳痰咳血等，自行口服止咳藥未見好轉(zhuǎn)。遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行CT 檢查示胸腺區(qū)域腫塊，考慮胸腺瘤可能。為求進(jìn)一步診治，遂來院收治入院。

影像表現(xiàn)：CT 增強(qiáng)顯示前縱隔胸腺區(qū)域腫物，大小約4.0 cm×3.0 cm，密度尚均勻，形態(tài)不規(guī)則，可見分葉，平掃約53 HU，增強(qiáng)后約86 HU，包膜欠光整，周圍脂肪間隙模糊（圖1a、1b），腫塊局部與主肺動脈血管壁分界不清，與心包上緣分界不清，腫塊上緣包繞侵犯左側(cè)鎖骨下靜脈及左側(cè)頸內(nèi)靜脈（圖1c、1d）。兩肺門及縱隔未見明顯腫大淋巴結(jié)。診斷考慮高風(fēng)險胸腺瘤或胸腺癌可能。

圖1 a)胸部CT 平掃示前縱隔胸腺區(qū)分葉狀軟組織密度影，大小約4.0 mm×3.0 mm，密度均勻，平掃CT 值約53 HU；b)增強(qiáng)后動脈期病灶呈均勻輕中度強(qiáng)化，CT 值約86 HU；c)增強(qiáng)圖像示腫塊上緣侵犯包繞血管；d)冠狀位重組示腫塊與心包及周圍血管貼緊圖2 a)HE 染色示大小不等的多角形腫瘤細(xì)胞，有泡狀核和豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)；b)細(xì)胞角蛋白CK5/6 染色陽性

手術(shù)記錄：經(jīng)胸腫瘤切除術(shù)。術(shù)中探查見腫瘤位于胸腺內(nèi)，約4 cm，質(zhì)硬，部分累及心包及主動脈和肺動脈。完整剝除腫瘤，切除部分心包，殘留累及主動脈和肺動脈的部分胸腺腫瘤。

病理結(jié)果：（縱隔）胸腺鱗癌（圖2a）。分子病理結(jié)果：EBER（-）。免 疫組化 結(jié)果：TDT（-），CD5（+），CD20（-），Ki67（10%+），CD3（-），CK19（+），CgA（-），Syn（-），CD117（+），P63（+），CK5/6（+），PAX8（+），TTF1（-），P40（+），CK7（個別+），CK20（-）（圖2b）。

討論原發(fā)性胸腺癌（thymic carcinoma，TC）屬于惡性胸腺上皮腫瘤，較罕見，占所有胸腺腫瘤的0.06%，胸腺上皮腫瘤的10%～15%，發(fā)病率約3.2/1 000 000［1］。胸腺上皮腫瘤包括胸腺瘤、胸腺癌及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，上皮腫瘤的分類是病理學(xué)領(lǐng)域的難題，近年來持續(xù)更新。1999 年WHO 根據(jù)腫瘤上皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征和淋巴細(xì)胞-上皮細(xì)胞比率將胸腺瘤細(xì)分為6 個亞型［2］A、AB、B1、B2、B3 和C 型（胸腺癌），神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤單獨(dú)列為一組；2004 年WHO 去除C 型胸腺瘤的說法，把TC 單獨(dú)列為一組，并把神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤歸入其中；2015 年WHO 仍然延用TC 獨(dú)立分組，但將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤從TC 中獨(dú)立出來。TC 包括多種病理分型［3］，如鱗狀細(xì)胞癌、基底樣癌、黏液表皮樣癌、淋巴上皮瘤樣癌、透明細(xì)胞癌、肉瘤樣癌、腺癌（乳頭狀腺癌，胸腺腺樣囊性癌與黏液腺癌）、中線癌、未分化癌和其他少見類型的胸腺癌（腺鱗癌和肝樣癌）。最常見的是鱗狀細(xì)胞癌，在胸腺癌中的占比接近80%［4］，其次是淋巴上皮瘤樣癌和肉瘤樣癌，胸腺腺癌非常罕見。

TC 可發(fā)生于各個年齡段，好發(fā)年齡40～60 歲，男性發(fā)病率高于女性，男女之比約4∶1［5］。大部分TC 患者有臨床癥狀，但表現(xiàn)缺乏特征性，與胸腺瘤表現(xiàn)部分重疊。最常見的癥狀與腫塊壓迫或侵犯周圍臟器相關(guān)，如咳嗽、胸痛和胸悶等，其次會出現(xiàn)上腔靜脈梗阻或喉返神經(jīng)受侵等相關(guān)癥狀。與胸腺瘤不同，TC 患者較少合并胸外綜合征，如重癥肌無力、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血和低丙種球蛋白血癥等。TC 病程進(jìn)展迅速，一部分病例就診時已發(fā)生局部侵犯或全身轉(zhuǎn)移。由于TC 體檢與實(shí)驗(yàn)室檢查無特殊性，因此診斷多依靠影像學(xué)檢查。

在X 線胸片上TC 可僅表現(xiàn)為上縱隔增寬，邊緣不規(guī)則，突向一側(cè)或雙側(cè)胸膜腔。在胸部CT 檢查時，TC 常表現(xiàn)為跨中線生長的前上縱隔腫塊［5,6］，特點(diǎn)是腫塊較大，多數(shù)大于5.0 cm；形態(tài)不規(guī)則，多數(shù)呈分葉狀；密度不均勻，壞死囊變常見；腫塊內(nèi)鈣化少見，偶有簇狀或點(diǎn)狀鈣化；生長方式呈浸潤性，瘤周及瘤肺界面不規(guī)則、模糊，與心臟大血管界面呈灌鑄型［5］；增強(qiáng)后呈明顯不均勻強(qiáng)化，軟組織成分明顯強(qiáng)化。囊變壞死成分無強(qiáng)化；腫塊常發(fā)生胸膜和/或心包播散、胸腔積液、頸根部及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。MRI 在評估腫瘤的位置、大小、與周圍組織的關(guān)系以及強(qiáng)化方式與CT 增強(qiáng)無明顯區(qū)別，其優(yōu)勢在于顯示腫瘤的成分以及包膜是否完整。TC 在MR 圖像上一般表現(xiàn)為不均一的結(jié)構(gòu)特征，其內(nèi)有出血、壞死，幾乎無完整包膜。Abdel 等［7］報道TC 在DWI 上明顯受限，ADC 值較低。原因在于TC 細(xì)胞核大、深染、核輪廓成角，減少了細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)；腫瘤細(xì)胞較多減少了細(xì)胞外基質(zhì)，從而導(dǎo)致水質(zhì)子在細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的擴(kuò)散空間受限。PET-CT 作為常規(guī)影像學(xué)檢查的重要補(bǔ)充，在18F-FDG PET/CT 圖像上，TC 表現(xiàn)為前上縱隔高代謝腫塊，若出現(xiàn)周圍侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亦表現(xiàn)為高代謝。

TC 病理表現(xiàn)復(fù)雜，光鏡下主要特征為癌細(xì)胞體積大，核仁明顯，異型性顯著，有絲分裂豐富，癌細(xì)胞彌漫排列為血管瘤樣、菊形團(tuán)樣、腺樣、癌肉瘤樣等，細(xì)胞壞死明顯，無器官樣結(jié)構(gòu)［5］。TC 的病理學(xué)診斷非常具有挑戰(zhàn)性，排除轉(zhuǎn)移瘤、胸腺瘤或支氣管癌等其他診斷即意味著得出TC 的診斷。主要標(biāo)準(zhǔn)包括［2］：（1）高度異型的上皮細(xì)胞；（2）排除不典型/間變型胸腺瘤；（3）排除轉(zhuǎn)移、生殖細(xì)胞腫瘤和具有上皮樣特征的間葉細(xì)胞腫瘤。次要標(biāo)準(zhǔn)包括［2］：（1）浸潤性生長；（2）小細(xì)胞巢伴間質(zhì)纖維化；（3）缺乏胸腺瘤特征性的未成熟TDT（+）T 淋巴細(xì)胞（極少數(shù)例外情況）；（4）免疫表型：上皮細(xì)胞表達(dá)CD5、CD117；廣泛表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（glucose transporter-1，GLUT-1）和跨膜黏蛋白-1（transmembrane mucin-1，MUC-1）。值得注意的是，部分病例含有幾種亞型，但只要含有胸腺癌成分，無論大小和比例，都應(yīng)診斷為胸腺癌，診斷時應(yīng)列出不同成分的比例［2］。本例病例是胸腺鱗癌，鱗癌的病理學(xué)特征［3］為多角形細(xì)胞排列呈小葉狀，細(xì)胞核呈泡狀，有明顯的嗜酸性核仁和豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)。免疫組織化學(xué)顯示細(xì)胞角蛋白CK5/6、p63、CD117、CD5、GLUT-1 和MUC-1 呈陽 性，與本例相符（圖2）。

分子生物學(xué)方面［8］，TC 的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后與一些生長因子及受體有很大關(guān)聯(lián)。其中表皮生長因子受體、人表皮生長因子受體2、干細(xì)胞因子受體、胰島素樣生長因子-1 受體、血管內(nèi)皮生長因子和血管內(nèi)皮生長因子受體都在TC 中過度表達(dá)。

胸腺上皮腫瘤的生物學(xué)行為特殊，組織學(xué)分型比較復(fù)雜，對臨床診治策略的制定及預(yù)后評估幫助不是非常大，反而是臨床分期指導(dǎo)意義較大。目前臨床上應(yīng)用最廣泛的是Masaoka-Koga 分期和2014 年國際胸腺腫瘤協(xié)作組織（international thymic malignancy interest group，ITMIG）提出的第八版腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumour node metastasis，TNM）分期。部分學(xué)者認(rèn)為［9］，Masaoka 分期比較適用于胸腺瘤，而對胸腺癌來說過于簡單：一方面，有回顧性研究顯示TC大部分就診時已經(jīng)晚期（＞27%），淋巴結(jié)受累較常見，只有10%為Masaoka Ⅰ～Ⅱ期；另一方面，Masaoka 分期比較關(guān)注切緣陽性對于治療、預(yù)后的影響，沒有關(guān)注不同器官受侵以及不同部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于治療、預(yù)后影響。但TNM分期的有效性還有待考證。

治療方面，TC 目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)的診療模式，多數(shù)學(xué)者傾向于使用Masaoka 分期指導(dǎo)下的綜合治療［4,9］。對于侵犯胸腺及胸腺外脂肪組織的Ⅰ、Ⅱ期患者，首選手術(shù)切除，腫塊及周圍脂肪予以完全切除。有研究顯示可手術(shù)切除的Masaoka Ⅰ期和Ⅱ期腫瘤10 年生存率為80%～90%［4］。對于侵犯鄰近包膜、肺或血管的Ⅲ期患者，若能手術(shù)切除則對腫塊及周圍侵犯組織應(yīng)切盡切，若不能，應(yīng)先行放化療縮小腫塊，然后予以完全切除。對于廣泛侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者，應(yīng)給與全身系統(tǒng)性化療，同時對腫瘤負(fù)荷較大患者行姑息性手術(shù)緩解局部癥狀。鉑類化療是晚期或轉(zhuǎn)移性TC 患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，包括PAC 方案（順鉑+阿霉素+環(huán)磷酰胺）和ADOC 方案（順鉑＋阿霉素＋長春新堿＋環(huán)磷酰胺）。關(guān)于靶向治療方面，一些抗血管生成藥物、細(xì)胞周期依賴性激酶和雷帕霉素抑制劑，以及免疫檢測點(diǎn)抑制劑，已經(jīng)報道了一些有希望的數(shù)據(jù)，但靶向治療的成功率有限。目前正在評估一些新藥和聯(lián)合用藥。TC 的惡性程度較高，5 年生存率52%，中位生存期5.6 年［1］，根治性切除是TC 的重要預(yù)后因素，可大大提高患者的生存率，有數(shù)據(jù)顯示接受手術(shù)切除的患者5 年生存率為58%，而未接受手術(shù)的患者5 年生存率為26%［1］。

影像診斷思維胸腺腫瘤的診斷思路與其他部位腫瘤的診斷思路一致，需要先定位，后定良惡性，最后定病理類型。但胸腺組織與其他臟器不同，12 歲時開始退化，40歲時即完全退化成脂肪，因此對于成年人發(fā)生的胸腺腫瘤只能根據(jù)病變位置以及腫塊的特征來推測是否起源于胸腺組織。影像學(xué)征象就成為判斷病變的主要依據(jù)，當(dāng)然有些臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查也能提供有助于診斷的信息。因此，重視有助于診斷的所有信息，不放過任何蛛絲馬跡，有利于獲得正確的診斷，從而指導(dǎo)治療方案的制定。

胸腺位于胸骨柄后方的前上縱隔，心包前上方，胸腺起源的腫瘤絕大部分位于前縱隔，尤其是胸腺區(qū)域。當(dāng)腫塊不大且位于前上縱隔時容易定位，當(dāng)腫塊較大并呈偏心性生長甚至侵犯肺組織及包繞縱隔血管時定位就會有難度，需要與肺及中縱隔起源的腫瘤進(jìn)行鑒別，此時需結(jié)合薄層圖像以及三維重組圖像進(jìn)行綜合判斷。本病例腫塊不大，直徑約4 cm，定位比較明確。

對于臨床無特殊癥狀的胸腺區(qū)域腫塊，首先需要排除感染性病變，此例腫塊表現(xiàn)為實(shí)質(zhì)性，呈均勻中度強(qiáng)化，周圍脂肪間隙雖然模糊，但沒有明顯的滲出，脂肪間隙模糊是脂肪受侵征象而非感染征象，且臨床無發(fā)熱、局部疼痛等癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及粒細(xì)胞無異常，則感染性病變?nèi)缒撃[、結(jié)核等可以排除。仔細(xì)觀察此例腫塊的CT 征象，可見腫塊上緣包繞侵犯血管，提示侵襲性生物學(xué)行為，加上其形態(tài)呈分葉狀，周圍脂肪模糊，以上種種跡象均提示該腫塊為惡性腫瘤。對于胸腺區(qū)域惡性腫瘤，影像學(xué)最重要的原則是首先判斷腫瘤的病理類型，其次是判斷腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系以及有無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，根據(jù)不同的病理類型以及有無周圍侵犯及轉(zhuǎn)移制定不同的治療方案。而判斷腫瘤的病理類型，需結(jié)合腫瘤大小、形態(tài)、密度、強(qiáng)化方式、有無囊變壞死及腫瘤生長方式和臨床癥狀實(shí)驗(yàn)室檢查等信息進(jìn)行綜合判斷。

發(fā)生于胸腺區(qū)域的惡性腫瘤，比較常見的有胸腺上皮性腫瘤，包括胸腺瘤、胸腺癌以及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其次有淋巴瘤、惡性生殖細(xì)胞瘤和脂肪肉瘤等。胸腺瘤是胸腺區(qū)域最常見的原發(fā)腫瘤，WHO 分為低風(fēng)險和高風(fēng)險胸腺瘤。雖然低風(fēng)險胸腺瘤影像學(xué)表現(xiàn)偏良性，傾向于包膜完整、輪廓規(guī)則的類圓形實(shí)性結(jié)節(jié)，壞死囊變少見，但也會出現(xiàn)包括轉(zhuǎn)移在內(nèi)的進(jìn)展期，這表明所有胸腺瘤在不同程度上都是惡性的。高風(fēng)險胸腺瘤與胸腺癌以及胸腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤鑒別比較困難［2］，尤其少許B3 型胸腺瘤以及間變性胸腺瘤，即胸腺瘤內(nèi)出現(xiàn)局灶性細(xì)胞間變，與胸腺癌在病理上就很難鑒別，甚至還存在胸腺瘤與胸腺癌共存現(xiàn)象，所以單憑影像學(xué)征象無法準(zhǔn)確鑒別胸腺的上皮腫瘤之間的分型。但對于胸腺的上皮腫瘤，影像學(xué)可以根據(jù)腫瘤的生長模式結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查提出診斷傾向，如腫塊表現(xiàn)偏良性，提示低風(fēng)險胸腺瘤，表現(xiàn)偏惡性，提示高風(fēng)險胸腺瘤或胸腺癌，如實(shí)驗(yàn)室檢查示神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)異常，則可以提示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。另外若腫瘤出現(xiàn)低風(fēng)險胸腺瘤典型征象，如包膜完整以及腫瘤內(nèi)可見細(xì)纖維間隔，則低風(fēng)險胸腺瘤可能性更大，若臨床合并重癥肌無力，則可確診胸腺瘤，當(dāng)然鑒別主要還是依靠病理學(xué)特征。此病例表現(xiàn)為胸腺區(qū)域?qū)嵸|(zhì)性腫塊，邊緣有分葉，周圍脂肪模糊，侵犯包繞周圍血管，雖然無明顯壞死，表現(xiàn)比較符合高風(fēng)險胸腺瘤以及胸腺癌。對于胸腺上皮腫瘤，影像學(xué)的價值不僅在于病理分型的診斷上，更重要的在于術(shù)前臨床分期，判斷腫瘤是否可以進(jìn)行根治性切除、是否需要輔助治療以及評估預(yù)后。

胸腺區(qū)域惡性腫瘤還需要考慮淋巴瘤，淋巴瘤與上皮腫瘤的治療方案不一樣，鑒別診斷非常重要。淋巴瘤好發(fā)于年輕患者，約50%淋巴瘤［10］患者臨床癥狀有發(fā)熱、盜汗和體重減輕等，實(shí)驗(yàn)室檢查血清乳酸脫氫酶升高。淋巴瘤對鄰近血管推擠包繞，呈漂浮征，但不侵犯血管壁，很少侵犯鄰近心包及胸膜，常伴有周圍淋巴結(jié)腫大，其中內(nèi)乳淋巴結(jié)腫大對淋巴瘤的診斷有提示作用。本病例發(fā)生于中老年女性，無典型淋巴瘤臨床征象，腫瘤侵犯血管，周圍無淋巴結(jié)腫大，因此不太符合淋巴瘤診斷。另外胸腺區(qū)域偶爾還可見惡性的非畸胎類生殖細(xì)胞瘤，如精原細(xì)胞瘤和卵黃囊瘤，影像學(xué)上與TC 鑒別困難。但精原細(xì)胞瘤好發(fā)于年輕男性，約10%患者合并血清β-HCG 升高［10］，容易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移；卵黃囊瘤好發(fā)于40 歲以下人群，約90%患者合并血清α-FP 或β-HCG 水平升高［10］。脂肪肉瘤如含有 脂肪成分，鑒別比較容易，如缺乏脂脂肪成分則鑒別比較困難，但脂肪肉瘤容易壞死囊變，與本例不符。

綜上所述，TC 發(fā)病率低，好發(fā)于中老年男性，臨床多以不典型癥狀就診，影像表現(xiàn)為跨中線生長的前上縱隔腫塊，特點(diǎn)是腫塊較大而形態(tài)不規(guī)則，密度不均，呈浸潤性生長，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化，容易侵犯周圍臟器，與心臟大血管界面呈灌鑄型，常發(fā)生胸膜和/或心包播散、胸腔積液、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。與高風(fēng)險胸腺瘤及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤重疊征象較多。因此，在診斷前縱隔腫瘤時，如發(fā)現(xiàn)惡性征象，考慮高風(fēng)險胸腺瘤時需要想到胸腺癌甚至神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的可能，需術(shù)前評估腫瘤分期，以指導(dǎo)臨床更好的治療，當(dāng)然，鑒別診斷需要排除淋巴瘤、惡性生殖細(xì)胞瘤等。